第四代ALK抑制劑TPX-0131與洛普替尼相較于第三代Lorlatinib在治療ALK F1174C/L/V突變型非小細胞肺癌中的優勢：一項計算研究
在非小細胞肺癌（NSCLC）中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因的重排是一個推動癌癥發展的關鍵驅動因素，這種重排會導致ALK蛋白的高表達。F1174C/L/V是ALK的獲得性耐藥突變，這些突變可能減弱ALK抑制劑的治療效果。盡管酪氨酸激酶抑制劑（特別是針對ALK的抑制劑）已經顯著改善了患者的生存期，但耐藥性的出現仍然限制了這些藥物的臨床效果。
本研究旨在通過計算方法，評估現有藥物Lorlatinib（LOR）以及新興的第四代ALK抑制劑TPX-0131（Zotizalkib/TPX）和洛普替尼（Repotrectinib, TPX-0005/REP）對ALK F1174C/L/V突變的結合親和力及抑制作用，以此探索克服耐藥性的可能策略。
我們采用了分子對接、分子動力學模擬以及MMPBSA計算等方法，深入研究了緊湊型大環抑制劑（如TPX-0131和洛普替尼）如何與ATP結合口袋相互作用，并與LOR進行了比較。研究結果顯示，TPX-0131和洛普替尼在F1174C和F1174L突變中展現出比LOR更高的結合能。特別是在F1174V突變中，洛普替尼顯示出更強的結合能，而LOR和TPX-0131的結合能則相近。值得注意的是，這三種抑制劑均對NSCLC中發現的F1174C/L/V突變展現出顯著的結合能。
通過對比第四代抑制劑TPX-0131和洛普替尼與第三代抑制劑LOR對ALK F1174C/L/V突變的潛在結合效果，本研究揭示了其結合機制的原子層面見解。這些計算結果為我們在ALK陽性NSCLC上進一步開展第四代ALK抑制劑的臨床研究提供了有力支持。
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