Talazoparib聯合恩雜魯胺治療一線轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的療效與安全性研究
背景：不論同源重組修復（HRR）相關的DNA損傷修復基因如何變化，同時抑制聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）和雄激素受體活性可能產生顯著的抗腫瘤效果。本研究旨在比較他拉佐帕尼（一種PARP抑制劑）與恩雜魯胺（一種雄激素受體阻滯劑）聯合用藥，相較于單獨使用恩雜魯胺，在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的療效和安全性。
方法：Talapro-2是一項隨機、雙盲的3期臨床試驗，該研究將他拉佐帕尼聯合恩雜魯胺與安慰劑聯合恩雜魯胺作為一線治療方案進行了比較。研究對象為正在接受持續治療的無癥狀或輕度癥狀的mCRPC男性患者（年齡≥18歲[日本患者≥20歲]），這些患者均在接受雄激素剝奪治療。患者來源于北美、歐洲、以色列、南美、南非和亞太地區的26個國家的223家醫院、癌癥中心和醫療中心。我們對患者腫瘤組織中的HRR基因改變進行了前瞻性評估，并按1:1的比例隨機分配至他拉佐帕尼0.5mg組或安慰劑組，同時所有患者均接受恩雜魯胺160mg，每天口服一次。隨機化分層基于HRR基因改變狀態（缺陷與非缺陷或未知）以及既往是否接受過延長生命的治療（如多西紫杉醇、多西他賽、阿比特龍等）。試驗的申辦者、患者和研究人員對他拉佐帕尼或安慰劑的分配情況均不知情，而恩雜魯胺的用藥則是公開的。研究的主要終點是通過盲法獨立中央審查評估的影像學無進展生存期（rPFS）。對所有接受了至少一劑研究藥物的患者進行安全性評估。
結果：共有805名患者入組并隨機分配，其中402名患者進入他拉佐帕尼組，403名患者進入安慰劑組。他拉佐帕尼組的中位rPFS隨訪時間為24.9個月（四分位距IQR 21.9-30.2），安慰劑組為24.6個月（IQR 14.4-30.2）。在計劃的初步分析中，他拉佐帕尼聯合恩雜魯胺組未達到中位rPFS（95%置信區間CI為27.5個月至未達到），而安慰劑聯合恩雜魯胺組的中位rPFS為21.9個月（95% CI 16.6-25.1）（風險比0.63；95% CI 0.51-0.78；p<0.0001）。在他拉佐帕尼組中，最常見的治療相關不良事件是貧血、中性粒細胞減少和疲勞；最常見的3-4級事件是貧血（在398名患者中有185名[46%]），這種癥狀在劑量減少后得到改善，其中僅有33名患者（8%）因貧血而停用他拉佐帕尼。他拉佐帕尼組中沒有發生與治療相關的死亡，而安慰劑組中有兩名患者（<1%）發生了與治療相關的死亡。
結論：與單獨使用恩雜魯胺作為mCRPC患者的一線治療相比，他拉佐帕尼聯合恩雜魯胺可顯著改善患者的rPFS，且具有臨床意義。最終的總體生存數據和額外的長期安全性隨訪將進一步明確這種聯合治療方案對于有或沒有腫瘤HRR基因改變患者的臨床益處。
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