達(dá)沙替尼、潑尼松和博納吐單抗聯(lián)合治療費(fèi)城染色體（Ph）陽性急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）老年患者
酪氨酸激酶抑制劑（TKI）改善了費(fèi)城染色體陽性（Ph+）急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者的預(yù)后。許多老年患者（pt）不適合進(jìn)行強(qiáng)化化療，需要接受TKI加皮質(zhì)類固醇或低強(qiáng)度化療。盡管這種方法的緩解率很高，但中位無病生存期（DFS）卻很短。因此，需要新的治療策略。該試驗(yàn)評估了將TKI達(dá)沙替尼與潑尼松和博納吐單抗聯(lián)合治療Ph+ALL老年患者的可行性。
試驗(yàn)于2015年1月通過NCTN啟動，并于2021年4月結(jié)束累積。Pt資格包括：年齡≥65歲；Ph+或Ph樣ALL（具有達(dá)沙替尼敏感融合或突變）；新診斷或復(fù)發(fā)/難治性；沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的證據(jù)；和足夠的器官功能。
為了誘導(dǎo)，患者在第1-56天口服達(dá)沙替尼140mg/d，并在第1-24天口服潑尼松60mg/㎡/d。達(dá)到完全緩解（CR）或計(jì)數(shù)不完全恢復(fù)（CRi）的CR（第28天或第56天）的患者繼續(xù)使用達(dá)沙替尼直至第84天，然后使用博納吐單抗/達(dá)沙替尼進(jìn)行3個周期的緩解后治療（PRT）。第56天未達(dá)到CR或CRi的患者接受了博納吐單抗的再誘導(dǎo)。在博納吐單抗治療第35天評估緩解率。未達(dá)到CR/CRi的患者可以接受第二個周期的博納吐單抗。隨后進(jìn)行3個周期的博納吐單抗/達(dá)沙替尼PRT。維持治療包括潑尼松60mg/m2/d x5天，每28天一次，總共18個周期，以及達(dá)沙替尼140m po qd無限期。CNS預(yù)防包括每4-6周鞘內(nèi)注射（IT）甲氨蝶呤x8劑。IT甲氨蝶呤與博納吐單抗至少間隔2天給藥。
在第28、56和84天評估反應(yīng)，其他時間點(diǎn)取決于反應(yīng)。第28天通過多色流式細(xì)胞術(shù)集中評估微小殘留病（MRD）。
共納入24名符合條件的患者。主要目標(biāo)是聯(lián)合治療的可行性。如果劑量限制毒性（DLT）＜33％，則認(rèn)為該組合是可行的。DLT包括：＞3級非血液學(xué)毒性（不包括惡心、嘔吐、腹瀉）和持續(xù)＞42天的4級中性粒細(xì)胞減少癥。主要結(jié)果于2022年報告，中位隨訪時間為2.7年。
中位年齡為73歲（范圍65-87歲）。所有患者均為新診斷的Ph+ALL；79％的Ph+患者有額外的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。在誘導(dǎo)期間，2名患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的非血液學(xué)4級毒性。緩解后治療或維持期間未發(fā)生4級或更高級別的治療相關(guān)非血液學(xué)毒性。該組合的毒性被認(rèn)為是可以接受的。24名患者中有22名（92％）在達(dá)沙替尼和潑尼松誘導(dǎo)治療期間達(dá)到CR。4人未接受PRT（2人因不良事件，1人接受移植，1人因保險問題）。16名獲得CR的患者有MRD數(shù)據(jù)。16名患者中的6名（38％）在第28天通過多色流式細(xì)胞儀檢測不到MRD。大多數(shù)中心還通過實(shí)時定量PCR監(jiān)測患者的血液或骨髓，以量化BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本的分子反應(yīng)。在分析的19名患者中，17名（89％）在治療后的某個時間點(diǎn)處于主要或完全分子緩解，其中至少12名患者實(shí)現(xiàn)了完全分子緩解。四名患者仍在接受維護(hù)。存活患者的中位隨訪時間為4.3年（范圍2.6-6.5年）。中位總生存期（OS）為6.5年（95％CI3-NA），截至2023年6月29日尚未達(dá)到中位DFS。Kaplan-Meier的3年OS和DFS估計(jì)值為75％（95％CI分別為52％-88％）和72％（95％CI49％-87％）。在8例復(fù)發(fā)患者中，4例患者為CD19+，3例患者有T315I突變。
盡管只有1名患者接受同種異體移植，但在這組老年P(guān)h+ALL患者中，達(dá)沙替尼和博納吐單抗的中位DFS和OS仍然非常出色。
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