孟加拉克唑替尼

藥品名稱：

　　【通用名稱】 克唑替尼膠囊 [藥典]

　　【商品名稱】 賽可瑞

　　【英文名稱】 Crizotinib Capsules

　　【漢語拼音】 Kezuotini Jiaonang

成份：

　　本品主要成份為克唑替尼

　　其化學(xué)名稱為：

　　(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烴基-1 氫-吡唑-4-烴基)-嘧啶-2-茚滿

　　化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

　　分子式： C21H22Cl2FN5O

　　分子量： 450.34 道爾頓

　　輔料名稱：二氧化硅、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。

性狀：

　　本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色至淡黃色粉末。

適應(yīng)癥：

　　克唑替尼膠囊可用于經(jīng) CFDA 批準的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

規(guī)格：

　　(1) 250 mg；(2) 200 mg

用法用量：

　　患者選擇

　　本品必須在有使用經(jīng)驗的醫(yī)療機構(gòu)中并在特定的專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用。服用本品前，必須獲得經(jīng)充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性評估結(jié)果。

　　推薦劑量

　　克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250mg 口服，每日兩次，直至疾病進展或患者無法耐受。對于無需透析的嚴重腎損害（肌酐清除率<30ml/分鐘）患者，克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250 mg 口服，每日一次。膠囊應(yīng)整粒吞服。克唑替尼膠囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時間短于 6 小時。如果在服藥后嘔吐，則在正常時間服用下一劑藥物。

　　劑量調(diào)整

　　如果患者出現(xiàn)美國國立癌癥研究所（NCI）不良事件通用術(shù)語標準（ CTCAE， 第 4.0 版）規(guī)定的嚴重程度為 3 級或 4 級的不良事件，需一次或多次減少劑量，按以下方法減少劑量：

　　·第一次減少劑量：口服，200 mg，每日兩次

　　·第二次減少劑量：口服，250 mg，每日一次

　　·如果每日一次口服 250 mg 克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服

　　劑量減少指南參見表 1 和表 2。

　　表 1. 克唑替尼膠囊劑量調(diào)整——血液學(xué)毒性*

　　*淋巴細胞減少除外(除非伴隨臨床事件，例如，機會性感染)。

　　表 2. 克唑替尼膠囊劑量調(diào)整——非血液學(xué)毒性

　　應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床癥狀時監(jiān)測包括白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)，如果出現(xiàn) 3 或 4 級異常或發(fā)熱或感染時，應(yīng)增加監(jiān)測頻度。

　　肝損害患者

　　目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應(yīng)謹慎 。（見【藥代動力學(xué)】）

　　腎損害患者

　　根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析， 對輕度 （肌酐清除率[CLcr]為 60 至 89 ml/分鐘） 和中度 （[CLcr]為 30 至 59ml/分鐘）腎損害的患者不需要進行起始劑量調(diào)整。在無需透析的嚴重腎損傷（[CLcr]小于 30 ml/分鐘）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推薦克唑替尼起始劑量為 250 mg，口服，每日一次。 （見【藥代動力學(xué)】項下“特殊人群”）

不良反應(yīng)：

　　以下不良反應(yīng)在說明書的其他部分有更加詳細的論述：

　　·肝毒性 [見注意事項] 。

　　·間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎 [見注意事項]

　　·QT 間期延長 [見注意事項]

　　·心動過緩 [見注意事項]

　　特定藥物不良反應(yīng)描述

　　視覺異常

　　在臨床試驗中（n=1225），691 例（56%）患者出現(xiàn)了視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊或玻璃體飛蚊癥。大多數(shù)（99%）患者都出現(xiàn)了 1 級或 2 級視覺不良反應(yīng)。在臨床研究中，1 例患者出現(xiàn)了 3 級治療相關(guān)視覺異常。

　　此外，現(xiàn)行歐盟說明書**還報告了以下不良反應(yīng)：

　　在研究 A8081007、 研究 A8081001 和研究 A8081005 中， 分別有 103 例(60%)、 99 例(66%)和 513 例(55%)患者在治療期間出現(xiàn)全因果關(guān)系視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊和玻璃體飛蚊癥。研究 A8081007、A8081001 和 A8081005 分別報告該事件為輕度(96%)、中度(3%)和重度(< 1%)，中位發(fā)生時間分別為 5 天、15 天和 7 天。研究 A8081007、A8081001 和研究 A8081005 分別有 0 例、1例和 4 例患者出現(xiàn)暫時中斷治療的情況。研究 A8081007 和研究 A8081005 各有 1 例患者因視覺異常減少劑量。研究 A8081007、A8081001 和 A8081005 均無患者因視覺異常需要永久停止克唑替尼治療。如果視覺異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，應(yīng)考慮進行眼科檢查（ 見 【注意事項】 ） 。

　　根據(jù)視覺癥狀評估問卷（Visual Symptom Assessment Questionnaire，VSAQ-ALK），研究 A8081007 中接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的視覺障礙發(fā)生率高于化療組患者。視覺異常一般在用藥的第一周內(nèi)開始出現(xiàn)。研究 A8081007 中的大多數(shù)克唑替尼膠囊組患者（>50%）報告了視覺障礙；根據(jù)在患者問卷中獲得的結(jié)果，這些視覺障礙的發(fā)生率為每周 4-7 天，最長持續(xù) 1 分鐘，對日常生活有輕微影響或沒有影響（評分為 0-3 分，最高分為 10 分）。

　　神經(jīng)病變

　　在 1225 例患者中，有 235 例（19%）出現(xiàn)了神經(jīng)病變，最常見的實際上為感覺神經(jīng)病變。大多數(shù)事件（95%）的嚴重程度為 1 級或 2 級。

　　現(xiàn)行歐盟說明書還報告，味覺障礙也是這些研究報告的很常見的不良事件，嚴重程度主要為 1 級。

　　腎囊腫

　　在研究 A8081007 中，克唑替尼膠囊治療組和化療組患者中分別有 7 例（4%）和 1 例（1%）出現(xiàn)腎囊腫。接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)的大部分腎囊腫為復(fù)雜性腎囊腫。觀察到局部囊性侵及腎臟，

　　在某些病例中影像特征表明膿腫形成。但是，在臨床試驗中微生物檢測均未確認腎膿腫。

　　此外，現(xiàn)行歐盟說明書還報告對于出現(xiàn)腎囊腫的患者，應(yīng)考慮通過影像學(xué)檢查和尿液分析進行定期監(jiān)測。

　　肝毒性

　　目前已發(fā)生藥物引起的致命性肝毒性，見于臨床研究中少于 1%的接受克唑替尼膠囊治療的患者。臨床研究中少于 1%的患者觀察到ALT 升高> 3倍ULN 同時伴有總膽紅素> 2倍 ULN而堿性磷酸酶未升高。

　　在研究 A8081007 中，克唑替尼治療組中有 17%的患者觀察到 3 級或 4 級 ALT 升高，而化療組中這一比例為 4%。 在研究 A8081001 和研究 A8081005 中， 分別有 7%和 8%的患者出現(xiàn) 3 級或 4 級 ALT 升高。

　　轉(zhuǎn)氨酶 （ALT、 AST） 升高通常發(fā)生在治療的前2個月。 在研究A8081001、 研究A8081005和研究A8081007中， 1 級或 2 級轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)生時間為 22 至 26 天。 3 級或 4 級轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)生時間為 30至 43 天。3 級和 4 級升高通常在中斷給藥后可以恢復(fù)。研究 A8081007 中，8%的患者出現(xiàn)減少劑量相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高，而研究 A8081001 和研究 A8081005 中這一比例為 3%。參與研究 A8081007、研究A8081001 和研究 A8081005 的患者中分別有 2 例(1%)、1 例(< 1%)和 5 例(< 1%)需永久停用本品治療。

　　嚴重肝損害患者不應(yīng)使用本品（見 【禁忌】 ） 。治療的頭 2 個月，每周執(zhí)行一次肝功能檢查（包括 ALT、AST 和總膽紅素）監(jiān)測，之后每月例行及在出現(xiàn)臨床指征時執(zhí)行一次，對于 2、3 或 4 級升高，則需要更加頻繁地重復(fù)檢查。

　　應(yīng)根據(jù) 【用法用量】 和 【注意事項】 的建議對患者進行肝毒性監(jiān)測和管理。

　　胃腸道影響

　　惡心、腹瀉、嘔吐和便秘是最常報告的胃腸道事件。惡心和嘔吐的中位發(fā)生時間為 2 至 3 天。大多數(shù)事件都為輕度至中度，且在治療 3 至 4 周后發(fā)生頻率下降。支持性治療應(yīng)包括使用止吐藥。腹瀉和便秘的嚴重程度主要為輕度至中度。腹瀉和便秘的支持性治療應(yīng)分別包括使用常用止瀉藥和通便藥。

　　在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在克唑替尼膠囊上市后使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報告（見 【注意事項】 ）。

　　QT 間期延長

　　在研究 A8081007 和研究 A8081005 中，第 1 療程第 1 天和第 2 療程第 1 天 QTcF（按 Fridericia 法調(diào)整的 QT） 較基線值的平均變化分別為 8.3 ms 和 8.7 ms （QTcF 的雙側(cè) 90% CI 的上限分別為 13.1 ms 和 10.2ms，均小于 15 ms，因此 QTc 變化產(chǎn)生臨床影響是不大可能的）。研究 A8081007 和 A8081005 中，分別有 5 例(3.4%)和 10 例(1.1%)患者記錄到 QTcF500 ms，且這兩項研究中 QTcF 較基線最高增加值60ms 的患者分別為 9 例(6.3%)和 38 例(4.3%)。 研究 A8081007 報告了 6 例(3.5%)出現(xiàn)全因果關(guān)系 3 級或 4級心電圖 QT 間期延長的患者（見 【注意事項】 和 【藥代動力學(xué)】 ）。

　　QT 間期延長可導(dǎo)致心律失常，是導(dǎo)致猝死的一個風(fēng)險因素。QT 間期延長的臨床表現(xiàn)主要為心動過緩、眩暈和暈厥。電解質(zhì)紊亂、脫水和心動過緩可進一步增加 QTc 間期延長的風(fēng)險，因此，建議具有胃腸道毒性的患者定期監(jiān)測 ECG 和電解質(zhì)水平（見 【注意事項】 ）。

　　心動過緩

　　研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，分別有 8 例(5%)、13 例(9%)和 108 例(10%)患者報告在治療期出現(xiàn)全因果關(guān)系心動過緩。

　　研究 A8081007、A8081001 和 A8081005的 170、144 和 890 例患者中，分別有 19 (11%)、26 (18%)和90 (10%)例患者的心率<50 bpm。如要合并使用可引起心動過緩的藥物，應(yīng)進行仔細評估。出現(xiàn)癥狀性心動過緩的患者應(yīng)按照“劑量調(diào)整”及“注意事項”章節(jié)中的建議進行管理（見 【用法用量】和 【注意事項】 ）。

　　中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥

　　研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，分別有 13%、6%和 11%接受克唑替尼治療的患者出現(xiàn) 3 級或 4 級中性粒細胞減少癥。 各級中性粒細胞減少癥的中位發(fā)生時間分別為 43、 197 和 47 天，3 級或 4 級中性粒細胞減少癥的中位發(fā)生時間分別為 165、 197 和 64 天。 研究 A8081007、 研究 A8081001和研究 A8081005 接受克唑替尼治療的患者中，分別有 2%、1%和 3%因中性粒細胞減少癥導(dǎo)致減少劑量。研究 A8081005中< 1%的患者因中性粒細胞減少癥需永久停用本品治療。研究 A8081001  和研究A8081007 中未出現(xiàn)因中性粒細胞減少癥而永久停藥的情況。克唑替尼的臨床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的患者少于 1%。

　　研究 A8081007 和研究 A8081005 中，各有 2%的患者出現(xiàn) 3 級或 4 級白細胞減少癥；研究 A8081001 中這類患者的比例為< 1%。研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中，各級白細胞減少癥的中位發(fā)生時間分別為 64、75 和 43 天；3 級或 4 級白細胞減少癥的中位發(fā)生時間分別為 373、299 和 75天。

　　研究 A8081007 和研究 A8081005 中，導(dǎo)致減少劑量的白細胞減少癥的發(fā)生率為< 1%。研究 A8081001未出現(xiàn)因白細胞減少癥而減少劑量的情況。研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 均無患

　　者因白細胞減少癥而永久停藥。

　　研究 A8081007 中，患者發(fā)生白細胞和中性粒細胞 3 級或 4 級減少的頻率分別為 5%和 13%。研究A8081001 中，患者發(fā)生白細胞和中性粒細胞 3 級或 4 級減少的頻率分別為< 3%和 8%。研究 A8081005

　　中，患者發(fā)生白細胞和中性粒細胞 3 級或 4 級減少的頻率分別為< 3%和 8%。

　　應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床指征時監(jiān)測包括白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)，如果出現(xiàn) 3 級或 4 級異常或出現(xiàn)發(fā)熱或感染， 應(yīng)更加頻繁地重復(fù)檢查。 對于出現(xiàn)血液學(xué)實驗室檢查異常的患者， 請參見 【用法用量】 。

　　** 需要特別說明的是，由于不同審評機構(gòu)（FDA 以及 EMA）所選擇統(tǒng)計數(shù)據(jù)的計算方式不同，因此美國說明書與歐盟說明書中的數(shù)據(jù)也顯示有些許差異。

禁忌：

　　禁用于對克唑替尼或本品中任一成分 （見 【成分】 - 輔料名稱 ） 過敏的患者。 禁用于嚴重肝損害患者 （見【注意事項】 ）。

注意事項：

　　ALK 陽性情況的評估

　　對患者是否為 ALK 陽性進行評估時，必須選擇經(jīng)充分驗證且可靠的方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果。

　　肝毒性

　　在三項主要臨床試驗中，接受克唑替尼膠囊治療的 1225 例患者中有 2 例（0.2%）發(fā)生了藥物引起的致命性肝毒性反應(yīng)。7 例患者（0.6%）出現(xiàn)了 ALT 升高大于正常值上限 3 倍同時總膽紅素升高大于正常值上限 2 倍而堿性磷酸酶正常。此外，109 例患者（9.2%）的 ALT 升高大于正常值上限五倍。8 例患者（0.7%）因轉(zhuǎn)氨酶升高而需要永久停藥。這些實驗室結(jié)果通常沒有癥狀，且一般在中斷給藥后可以恢復(fù)。轉(zhuǎn)氨酶升高通常發(fā)生在治療的前 2 個月內(nèi)。

　　肝功能檢查包括ALT、 AST和總膽紅素，在治療開始的最初兩個月應(yīng)每周檢測一次，之后每月檢測一次，并且根據(jù)臨床狀況對轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者更頻繁地進行重復(fù)檢測轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據(jù)表2的說明進行臨時暫停給藥、減量或永久停藥。 （見【用法用量】和【不良反應(yīng)】）

　　此外，歐盟說明書**還報告了下列注意事項：

　　隨機研究 A8081007 中，克唑替尼治療組中有 17%的患者觀察到 3 級或 4 級 ALT 升高，而化療組中這一比例為 4%。研究 A8081001 中有 7%的患者觀察到 3 級或 4 級 ALT 升高，而研究 A8081005 中有 8%的患者觀察到該情況。中斷給藥后，通常 3 級和 4 級升高均可恢復(fù)。隨機研究 A8081007 中的 2 例患者(1%)、研究 A8081001 的 1 例患者(< 1%)以及研究 A8081005 的 5 例患者(< 1%)需永久性停止治療。

　　間質(zhì)性肺病（非感染性肺炎）

　　接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)嚴重的、危及生命或致命性間質(zhì)性肺病（ILD）/非感染性肺炎。在臨床試驗 A8081007, A8081001 和 A8081005 中（n=1225），31 例（2.5%）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了不同級別的 ILD，11 例（0.9%）患者出現(xiàn)了 3 級或 4 級 ILD、6 例（0.5%）患者出現(xiàn)了致命事件。這些事件通常發(fā)生在開始治療后的最初 2 個月內(nèi)。

　　歐盟說明書**還指出：鑒別診斷間質(zhì)性肺病樣疾病時（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性

　　肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和支氣管擴張）應(yīng)考慮藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病/肺炎。

　　應(yīng)密切監(jiān)測患者 ILD/非感染性肺炎的肺部癥狀指標。并排除其他潛在原因引起的 ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現(xiàn)治療相關(guān)的 ILD/非感染性肺炎，應(yīng)永久停止克唑替尼的治療 （參見【用法用量】及【不良反應(yīng)】）

　　QT 間期延長

　　接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn) QTc 間期延長 （見【用法用量】和【藥代動力學(xué)】） ，可導(dǎo)致室性心動過速（如：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速）或猝死的風(fēng)險增加。在臨床試驗中（n=1225），34 例（2.7%）患者出現(xiàn) QTc 間期延長（所有級別），17 例（1.4%）患者在至少 2 個單獨的 ECG 出現(xiàn) QTc大于 500 ms。

　　先天性長 QT 綜合征患者應(yīng)避免服用克唑替尼膠囊。 對于充血性心力衰竭、 緩慢性心律失常和電解質(zhì)異常患者， 以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致 QT 間期延長藥物的患者， 使用本品治療時應(yīng)定期監(jiān)測其心電圖、 電解質(zhì)和腎功能。 服用本品時， 應(yīng)盡可能在第一次給藥前密切監(jiān)測 ECG 和電解質(zhì)  （如：血鈣、鎂、鉀），并建議定期監(jiān)測 ECG 和電解質(zhì)，尤其是在開始治療時出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時。

　　QTc 大于 500 ms 或與基線相比的變化大于或等于 60 ms 并伴有尖端扭轉(zhuǎn)型室速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常癥狀/體征的患者應(yīng)永久停用克唑替尼膠囊。必須立即咨詢心內(nèi)科醫(yī)生的建議。在至少2 個單獨的 ECG 上 QTc 大于 500 ms 的患者應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊， 直到恢復(fù)至 QTc 小于或等于 480ms，然后繼續(xù)按表 2 中描述的減少劑量 （參見【用法用量】和【藥代動力學(xué)】） 。

　　心動過緩

　　歐盟說明書**中， 臨床研究報告了 5%至 10%接受克唑替尼治療的患者在治療期間出現(xiàn)全因果關(guān)系心動過緩。

　　接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會出現(xiàn)有癥狀的心動過緩（如：暈厥、眩暈、低血壓）。在不同的臨床試驗里接受克唑替尼治療的 1174 例患者中，出現(xiàn)心動過緩且心率<50 次/分的比例為 11%。在研究A8081007 中， 2.9%接受 XALKORI 膠囊治療的患者出現(xiàn)了 3 級暈厥， 接受化療的患者未出現(xiàn)此類事件。歐盟說明書也報告了，直到開始治療后數(shù)周，克唑替尼才對心率下降產(chǎn)生全面影響。

　　盡可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動過緩的藥物（如 β-受體阻滯劑、維拉帕米和地爾硫卓之類的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛）同時使用。應(yīng)定期監(jiān)測心率和血壓。如果出現(xiàn)不會

　　危及生命的癥狀性心動過緩，暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無癥狀性心動過緩或心率為 60 bpm 或以上，重新評估合并用藥，并調(diào)整克唑替尼膠囊的劑量。如果克唑替尼膠囊引起危及生命的心動過緩，應(yīng)永久停用本藥；如果與已知可引起心動過緩或低血壓的合并用藥有關(guān)，應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無癥狀性心動過緩或心率為 60 bpm 或以上，如果可以停用或調(diào)整合并用藥的劑量，則可在頻繁監(jiān)測下繼續(xù)使用克唑替尼膠囊 250 mg，每日一次 （見【用法用量】和【不良反應(yīng)】） 。

　　胚胎毒性

　　根據(jù)克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用后可能會給胎兒帶來傷害。在大鼠非臨床研究中，在暴露量約等于人體臨床推薦劑量（250 mg，每日兩次）時克唑替尼膠囊具有胚胎毒性和胎兒毒性。目前

　　尚未針對妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進行充分且良好對照的研究。若在妊娠期間服用克唑替尼膠囊，或患者在服藥期間懷孕，則應(yīng)告知其該藥對胎兒的潛在危害 （見【孕婦及哺乳期婦女用藥】 ） 。

　　ALK 檢測

　　2013 年 6 月發(fā)布的《中國間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌診斷專家共識》（2013 版）、《中國表皮生長因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南》

　　（2013 版）推薦，目前針對 ALK 融合基因檢測常用的方法主要有 3 種：熒光原位雜交（FISH）、基于聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴增基礎(chǔ)上的技術(shù)和針對融合蛋白表達的免疫組織化學(xué)法（IHC）。應(yīng)根據(jù)目

　　前 ALK 融合基因檢測各種方法的優(yōu)缺點、臨床樣本的特點和實驗室的條件，按合理的檢測流程，選擇合適的檢測方法。

　　在選擇使用克唑替尼治療的患者時，必須由受過培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員采用經(jīng)充分驗證過的檢測方法診斷為 ALK 陽性非小細胞肺癌（NSCLC）。在臨床研究 A8081005、A8081007 及 A8081014 中使用的是

　　雅培貿(mào)易（上海） 有限公司的 ALK 基因重組檢測試劑盒(熒光原位雜交法)(Vysis ALK Break Apart FISHProbe Kit)。在中國，羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司的 Ventana anti-ALK 抗體診斷試劑盒（免疫組織化學(xué)法）、雅培貿(mào)易（上海）有限公司的 ALK 基因重組檢測試劑盒(熒光原位雜交法)及廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司的 EML4-ALK 融合基因檢測試劑盒 （熒光 PCR 法） 均已經(jīng)獲得 CFDA 批準用于 ALK融合基因的檢測。

　　此外，歐盟說明書**中還報告了以下注意事項：

　　中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥

　　3 級或 4 級中性粒細胞減少癥是克唑替尼臨床研究 （研究 A8081007、 研究 A8081001 和研究 A8081005）報告的很常見的不良事件（6%-13%）。3 級或 4 級白細胞減少癥是常見的不良事件（2%）（見【不良反應(yīng)】） 。克唑替尼的臨床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的患者少于 1%。應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床指征時監(jiān)測包括白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)，如果出現(xiàn) 3 級或 4 級異常或出現(xiàn)發(fā)熱或感染，應(yīng)更加頻繁地重復(fù)檢查 （見【用法用量】）。

　　胃腸道穿孔

　　在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在賽可瑞上市后使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報告 （見【不良反應(yīng)】） 。

　　有胃腸道穿孔風(fēng)險（憩室炎史、腫瘤轉(zhuǎn)移至胃腸道、合并使用有確定的胃腸道穿孔風(fēng)險的藥物）的患者應(yīng)慎用克唑替尼。

　　出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者應(yīng)停用克唑替尼。應(yīng)告知患者胃腸道穿孔的最初體征，并建議患者在出現(xiàn)胃腸道穿孔時迅速就醫(yī)。

　　視覺影響

　　參與研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 的患者出現(xiàn)視覺異常。如果視覺異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，應(yīng)考慮進行眼科檢查（如：視敏度、眼底檢查和裂隙燈檢查）（見【不良反應(yīng)】）。

　　非腺癌成分的 NSCLC

　　有關(guān)具有非腺癌成分的 ALK 陽性 NSCLC 患者的資料有限。

　　** 需要特別說明的是，由于不同審評機構(gòu)（FDA 以及 EMA）所選擇統(tǒng)計數(shù)據(jù)的計算方式不同，因此美國說明書與歐盟說明書中的數(shù)據(jù)也顯示有些許差異。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

　　孕婦

　　基于克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用可能會給胎兒帶來傷害。目前尚無對妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進行足夠的且良好對照的研究。在大鼠的非臨床研究中，在暴露于近似于人體臨床推薦劑量（250 mg，每日兩次）的情況下具有胚胎毒性和胎兒毒性。對器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼，以研究藥物對胚胎/胎兒發(fā)育的影響。當(dāng)大鼠用藥為50 mg/kg/天時（根據(jù)曲線下面積，大約

　　為推薦人體臨床用藥劑量的 0.6 倍），出現(xiàn)著床后流產(chǎn)增加。當(dāng)大鼠用藥劑量達 200 mg/kg/天（根據(jù)曲線下面積，大約為推薦人體臨床劑量時的 2.7 倍）或家兔用藥劑量達 60 mg/kg/天（曲線下面積約為推薦人體臨床劑量時的 1.6 倍）時，胚胎的體重有所降低，但未出現(xiàn)致畸作用。

　　育齡婦女在服用克唑替尼膠囊進行治療時應(yīng)盡量避免懷孕。

　　服用本藥的育齡婦女或服用本藥的育齡婦女的伴侶，在治療過程中以及完成治療至少 90 天內(nèi)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM行避孕。若在妊娠期間服用本藥，或患者或其伴侶在用藥期間懷孕，則應(yīng)告知其本品對胎兒具有潛在危害。

　　哺乳期婦女

　　目前尚不明確克唑替尼及其代謝物是否會從乳汁中分泌。由于多數(shù)藥物通常都會從乳汁中分泌，以及嬰兒若暴露于克唑替尼會發(fā)生潛在的嚴重不良反應(yīng)，因此，決定哺乳期婦女是否終止哺乳或停止用藥

　　非常重要。

　　兒童用藥：

　　目前尚無兒科患者使用克唑替尼膠囊的有效性和安全性數(shù)據(jù)。 研究發(fā)現(xiàn)， 給予幼鼠克唑替尼 150 mg/kg/天，每日一次，連續(xù) 28 天后（根據(jù)曲線下面積，大約為 5.4 倍的推薦人體臨床劑量） ，其長骨生長過程中骨形成減少。關(guān)于兒科患者的其他潛在毒性，尚未在幼年動物中進行評價。

　　老年用藥：

　　研究A8081007中有27例 （16%） 接受克唑替尼膠囊治療的患者年齡為65歲或65歲以上； 研究A8081005中有 152 例（16%）為 65 歲或 65 歲以上；研究 A8081001 中有 16 例（13%）為 65 歲或 65 歲以上。未見這些患者與年輕患者在安全性或有效性方面存在總體差異。

藥物相互作用：

　　可能會增加克唑替尼血藥濃度的藥物

　　克唑替尼與 CYP3A 強抑制劑合用可能會導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度升高 （參見【藥代動力學(xué)】） 。應(yīng)避免合并使用下列 CYP3A 強抑制劑（包括但不僅限于）：阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能會增加克唑替尼的血藥濃度，應(yīng)避免同時食用。與中度 CYP3A 抑制劑合并用藥

　　時應(yīng)謹慎。

　　可能會降低克唑替尼血藥濃度的藥物

　　克唑替尼與 CYP3A 強誘導(dǎo)劑合用可能會導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度降低 （參見【藥代動力學(xué)】） 。應(yīng)避免合并使用下列 CYP3A 強誘導(dǎo)劑（包括但不僅限于）：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福布丁和圣約翰草 。

　　克唑替尼可能改變其血藥濃度的藥物

　　克唑替尼在體內(nèi)或體外均可抑制 CYP3A （參見【藥代動力學(xué)】） 。服用克唑替尼的患者應(yīng)避免與治療指數(shù)較窄的 CYP3A 底物（包括但不限于阿芬太尼、環(huán)孢霉素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）合并使用。如果服用克唑替尼膠囊的患者需要合并使用這些治療指數(shù)較窄的 CYP3A 底物，可能需要減少 CYP3A 底物的劑量，因為藥物合用可產(chǎn)生不良反應(yīng)。

藥物過量：

　　目前尚無已知的克唑替尼膠囊藥物過量的病例。目前尚無克唑替尼膠囊解毒劑。

　　藥物相互作用

　　CYP3A 抑制劑

　　克唑替尼單劑量口服 150 mg，合并 CYP3A 強抑制劑酮康唑（200 mg，每日兩次），克唑替尼的 AUC inf和 C max 值與單獨服用克唑替尼相比，分別增加約 3.2 倍和 1.4 倍。但是目前尚未確立 CYP3A 抑制劑對穩(wěn)態(tài)克唑替尼暴露量影響的大小 （參見【藥物相互作用】）。

　　CYP3A 誘導(dǎo)劑

　　克唑替尼單劑量口服 250 mg，合并服用 CYP3A 強誘導(dǎo)劑利福平（600 mg，每日一次），克唑替尼的AUC inf 和 C max 與單獨服用克唑替尼相比分別降低 82%和 69%。但是尚未確立 CYP3A 誘導(dǎo)劑對于穩(wěn)態(tài)克唑替尼暴露量的影響的大小 （參見【藥物相互作用】） 。

　　提高胃內(nèi) PH 值的藥物

　　在正常受試者中，連續(xù) 5 日每日服用埃索美拉唑 40 mg 后，同時單劑量口服 250 mg 克唑替尼，未發(fā)現(xiàn)克唑替尼暴露量出現(xiàn)臨床相關(guān)變化（AUCinf 降低 10%，Cmax 無變化）。

　　CYP3A 底物

　　合用咪達唑侖與克唑替尼（每日兩次，每次 250 mg，連續(xù)服用 28 天）的患者的 AUC inf 與單獨口服咪達唑侖時相比增加了 3.7 倍，這表明克唑替尼是 CYP3A 的一種中度抑制劑（參見【藥物相互作用】）。

　　其他 CYP 底物

　　體外研究表明，盡管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19 或 CYP2D6 等底物代謝的介導(dǎo)抑制劑，但在臨床上不會發(fā)生藥物相互作用。

　　克唑替尼是 CYP2B6 的體外抑制劑。因此，克唑替尼與主要經(jīng) CYP2B6 代謝的藥物合并使用時可能會增加其血藥濃度。

　　體外研究表明，盡管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19 或 CYP3A 底物代謝的介導(dǎo)誘導(dǎo)劑，但在臨床上不會發(fā)生藥物相互作用。

　　UGT 底物

　　體外研究表明，盡管克唑替尼介導(dǎo)抑制屬于UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9或UGT2B7底物的藥物代謝，但在臨床上不會發(fā)生藥物相互作用。

　　轉(zhuǎn)運底物

　　在體外，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼會抑制 P-糖蛋白（P-gp） 。 因此，當(dāng)克唑替尼與屬于 P-糖蛋白底物的藥物合并使用時可能增加其血藥濃度。

　　體外研究表明，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼會抑制肝臟攝取轉(zhuǎn)運蛋白、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白 1（OCT1）、腎臟攝取轉(zhuǎn)運蛋白和有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白 2（OCT2）。因此，當(dāng)克唑替尼與屬于 OCT1 或 OCT2 底物

　　的藥物合并使用時可能增加其血藥濃度。

　　體外研究發(fā)現(xiàn)， 臨床相關(guān)濃度的克唑替尼不會抑制人類肝臟攝取轉(zhuǎn)運蛋白 OATP1B1 或 OATP1B3 或者腎臟攝取轉(zhuǎn)運蛋白 OAT1 或 OAT3。

　　對其他轉(zhuǎn)運蛋白的作用

　　體外研究表明，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼不會抑制肝臟外排膽鹽輸出泵轉(zhuǎn)運蛋白（BSEP）。

　　特殊人群

　　肝損害： 目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。 臨床研究排除納入 AST 或 ALT>2.5 倍的正常值上限或由于腫瘤肝轉(zhuǎn)移而>5.0 倍正常值上限或總膽紅素>1.5 倍的正常值上限的患者。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應(yīng)謹慎 。 對來自研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的數(shù)據(jù)進行群體藥代動力學(xué)分析表明，基線總膽紅素（0.1 至 2.1 mg/dL）或 AST 水平（7 至 124 U/L）不會對克唑替尼暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)影響。

　　腎損害： 研究 A8081007、A8081005、A8081001 中輕度（[CLcr]為 60 至 89 ml/分鐘，N=433）和中度（[CLcr]為 30 至 59 ml/分鐘，N=137）腎損害患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度進行群體藥代動力學(xué)分析，評估了克唑替尼的藥代動力學(xué)。輕度或中度腎損害不會對克唑替尼暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)影響。對 7 名無需透析的嚴重腎損害（CLcr<30 ml /分鐘）患者及 8 名腎功能正常（[CLcr] ≥ 90 ml/分鐘）的患者進行了一項研究。所有患者都接受 250 mg 單次口服劑量的克唑替尼膠囊。相對于腎功能正常的患者，嚴重腎損害患者的克唑替尼平均 AUC inf 和平均 C max 分別升高 79%和 34%。 且觀察到克唑替尼活性代謝產(chǎn)物的 AUCinf和 Cmax 也有類似變化 （見【用法用量】） 。

　　種族 ：亞洲患者（N=523）和非亞洲患者（N=691）的克唑替尼暴露量不存在臨床相關(guān)差異 。

　　年齡 ：根據(jù)研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的群體藥代動力學(xué)分析，年齡不會對克唑替尼的暴露量產(chǎn)生任何影響。

　　體重和性別 ：根據(jù)研究 A8081007、A8081005 和 A8081001 的群體藥代動力學(xué)分析，體重或性別不會對克唑替尼暴露量產(chǎn)生任何臨床相關(guān)影響。

　　心臟電生理

　　研究對服用克唑替尼 250 mg，每日兩次的所有患者的 QT 間期延長的可能性進行了評估。單劑給藥后，達穩(wěn)態(tài)時連續(xù)采集患者的三份心電圖以評價克唑替尼對 QT 間期的影響。 通過對心電圖自動記錄的評估發(fā)現(xiàn)，1167 例患者中有 16 例（1.4％）QTcF≥500 ms（采用 Fridericia 法校正 QT） ，1136 例患者中有 51例（4.4％）其 QTcF 相比基線的增加≥60 ms。一項藥動學(xué)/藥效學(xué)分析表明 QTcF 增加具有濃度依賴性（見【注意事項】）。

貯藏：

　　30°C 以下保存。

有效期：

　　36個月