1 適應(yīng)證和用途

　　TECENTRIQ(atezolizumab)是適用為有局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者的治療患者：

　　● 含鉑化療期間或后有疾病進(jìn)展

　　● 用含鉑化療新輔助或輔助治療12個(gè)月內(nèi)有疾病進(jìn)展有疾病進(jìn)展

　　2 劑量和給藥方法

　　2.1 推薦給藥

　　TECENTRIQ的推薦劑量是1200 mg給藥作為一個(gè)靜脈輸注歷時(shí)60分每3周直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。如首次輸注被耐受，所有隨后輸注可能被歷時(shí)30分輸送。不要作為一個(gè)靜脈推注或丸注給予TECENTRIQ。

　　2.2 劑量調(diào)整

　　推薦無(wú)TECENTRIQ劑量減低。

　　對(duì)以下任何不給TECENTRIQ：

　　● 2級(jí)肺炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]

　　● 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)大于3和至5倍正常上限(ULN)或總膽紅素大于1.5和至3倍ULN[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)]

　　● 2或3級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3)]

　　● 癥狀性垂體炎，腎上腺功能不全，甲狀腺功能減退癥，甲狀腺功能亢進(jìn)癥，或3或4級(jí)高血糖[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)]

　　● 2級(jí)眼炎癥毒性[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)]

　　● 2或3級(jí)胰腺炎，或淀粉或脂肪酶水平3或4級(jí)增加(大于2.0倍ULN)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)]

　　● 3或4級(jí)感染[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.6)]

　　● 2級(jí)輸注相關(guān)反應(yīng)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7)]

　　● 3級(jí)皮疹

　　在患者其不良反應(yīng)恢復(fù)至0–1級(jí)TECENTRIQ可能被恢復(fù)。

　　對(duì)任何以下永久地終止TECENTRIQ：

　　● 3或4級(jí)肺炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]

　　● AST或ALT大于5倍ULN或總膽紅素大于3倍ULN[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)]

　　● 4級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3)]

　　● 4級(jí)垂體炎

　　● 肌無(wú)力綜合征/重癥肌無(wú)力，Guillain-Barré或腦膜腦炎(所以級(jí)別)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)]

　　● 3或4級(jí)眼炎癥毒性[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)]

　　● 4級(jí)或任何級(jí)別復(fù)發(fā)性胰腺炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)]

　　● 3或4級(jí)輸注相關(guān)反應(yīng)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7)]

　　● 4級(jí)皮疹

　　2.3 制備和給藥

　　制備

　　任何時(shí)候溶液和容器允許給藥前視力觀察藥品顆粒物質(zhì)和變色。TECENTRIQ是一個(gè)無(wú)色至淺黃色溶液。如溶液是云霧狀，變色，或觀察到可見(jiàn)顆粒遺棄小瓶。不要搖晃小瓶。

　　制備為輸注溶液如下：

　　● 從小瓶抽吸20 mL的TECENTRIQ。

　　● 稀釋至一個(gè)含0.9%氯化鈉注射液，USP的250 mL聚氯乙烯(PVC)，聚乙烯(PE)，或聚烯烴(PO)輸注袋。

　　● 僅用0.9%氯化鈉注射液稀釋。

　　● 通過(guò)輕輕倒置混合稀釋溶液，不要搖晃。

　　● 遺棄部分地使用或空TECENTRIQ小瓶。

　　輸注溶液的貯存

　　本產(chǎn)品不含防腐劑。一旦制備好立即給藥。如稀釋好TECENTRIQ輸注溶液不立即使用，它可如下任一貯存：

　　● 在室溫從制備時(shí)間共不超過(guò)6小時(shí)。這包括室溫貯存輸注袋和為輸注給藥時(shí)間。.

　　● 在冰箱2°C–8°C(36°F–46°F)共不超過(guò)24小時(shí)。不要凍結(jié)。不要搖晃。

　　給藥

　　通過(guò)一個(gè)靜脈線有或無(wú)一個(gè)無(wú)菌，無(wú)-熱原，低-蛋白結(jié)合在線過(guò)濾器(孔大小0.2–0.22微米)歷時(shí)60分給予初始輸注。如首次輸注被耐受，所有隨后輸注可歷時(shí)30分輸送。不要與其他藥物通過(guò)相同靜脈線共同給予。

　　3 劑型和規(guī)格

　　注射液：1200 mg/20 mL(60 mg/mL)無(wú)色至淺黃色溶液在一單劑量小瓶中。

　　4 禁忌證

　　無(wú)。

　　5 警告和注意事項(xiàng)

　　5.1 免疫相關(guān)肺炎

　　免疫介導(dǎo)肺炎或間質(zhì)性肺病，被定義為需要使用皮質(zhì)激素和與無(wú)明確另外病因，發(fā)生在接受TECENTRIQ患者。跨越臨床試驗(yàn)，2.6%(51/1978)患者發(fā)生肺炎。致命性肺炎發(fā)生在兩例患者。在523例有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ，肺炎發(fā)生在6例(1.1%)患者。這些患者中，有一例患者有致命性肺炎，一例患者有3級(jí)，三例患者有2級(jí)，和一例患者有1級(jí)肺炎。在所有病例不給TECENTRIQ和五例患者被用皮質(zhì)激素治療。在3例患者肺炎解決。中位發(fā)病時(shí)間為2.6個(gè)月(范圍：15天至4.2個(gè)月)。中位時(shí)間為15天(范圍：6天至3.1+個(gè)月)。

　　用放射影像監(jiān)視患者肺炎的體征和癥狀。對(duì)2級(jí)或較大肺炎給予甾體在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松[prednisone]等價(jià)物，接著通過(guò)皮質(zhì)激素錐形減小。不給TECENTRIQ直至對(duì)2級(jí)肺炎解決。對(duì)3或4級(jí)肺炎永久地終止TECENTRIQ [見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)]。

　　5.2 免疫相關(guān)肝炎

　　免疫介導(dǎo)肝炎，被定義為需要使用皮質(zhì)激素和與無(wú)明確另外病因，發(fā)生在接受TECENTRIQ患者。接受TECENTRIQ患者中發(fā)生肝測(cè)試異常。跨越臨床試驗(yàn)(n=1978)，3或4級(jí)升高發(fā)生在ALT(2.5%)，AST(2.3%)，和總膽紅素(1.6%)。在有尿路上皮癌患者(n=523)中3或4級(jí)升高發(fā)生在ALT(2.5%)，AST(2.5%)，和總膽紅素(2.1%)。免疫介導(dǎo)肝炎發(fā)生在1.3%患者。這些病例中，一例患者死于肝炎，五例患者有3級(jí)，和一例患者有2級(jí)肝炎。發(fā)病中位時(shí)間為1.1個(gè)月(范圍：0.4至7.7個(gè)月)。七例有免疫介導(dǎo)肝炎患者中，在四例患者中暫時(shí)地中斷TECENTRIQ；這些患者沒(méi)有人恢復(fù)TECENTRIQ發(fā)生肝炎復(fù)發(fā)。

　　監(jiān)視患者肝炎體征和癥狀。用TECENTRIQ治療前和期間定期監(jiān)視AST，ALT，和膽紅素。給予皮質(zhì)激素在劑量1-2 mg/kg/day潑尼松等價(jià)物對(duì)2級(jí)或更大轉(zhuǎn)氨酶升高，有或無(wú)同時(shí)總膽紅素升高，接著被皮質(zhì)激素錐形減小。對(duì)2級(jí)不給TECENTRIQ和對(duì)3或4級(jí)免疫介導(dǎo)肝炎永久地終止TECENTRIQ[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。

　　5.3 免疫相關(guān)結(jié)腸炎

　　免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎或腹瀉，被定義為需要使用皮質(zhì)激素和與無(wú)明確另外病因，發(fā)生在接受TECENTRIQ患者。跨越臨床試驗(yàn)，所有患者的19.7%(389/1978)發(fā)生結(jié)腸炎或腹瀉和有尿路上皮癌患者中的18.7%(98/523)。10例患者(1.9%)發(fā)生3或4級(jí)腹瀉。四例患者(0.8%)有免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎或腹瀉有發(fā)病中位時(shí)間1.7個(gè)月(范圍：1.1至3.1個(gè)月)。這些患者的三例用皮質(zhì)激素給藥解決免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎，而其他患者腹瀉-關(guān)聯(lián)腎衰竭情況中結(jié)腸炎未解決死亡。

　　監(jiān)視患者腹瀉或結(jié)腸炎的體征和癥狀。對(duì)2級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎不給TECENTRIQ治療，如癥狀持續(xù)共長(zhǎng)于5天或復(fù)發(fā)，給予1–2 mg/kg潑尼松或等價(jià)物每天。對(duì)3級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎不給TECENTRIQ治療。用IV 甲潑尼龍[methylprednisolone]治療1–2 mg/kg每天和轉(zhuǎn)用至口服甾體一旦患者已改善。對(duì)2和3級(jí)兩者腹瀉或結(jié)腸炎，當(dāng)癥狀改善至0或1級(jí)，跨越≥ 1個(gè)月逐漸減小甾體。如事件12周內(nèi)改進(jìn)至0或1級(jí)和皮質(zhì)激素已被減低至等同于 ≤ 10 mg口服潑尼松每天恢復(fù)治療用TECENTRIQ治療。對(duì)4級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎永久地終止TECENTRIQ[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。

　　5.4 免疫相關(guān)內(nèi)分泌病

　　接受TECENTRIQ患者增發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺疾病，腎上腺功能不全，垂體炎，和1型糖尿病，包括糖尿病酮癥酸中毒，監(jiān)視患者內(nèi)分泌疾病臨床的體征和癥狀。

　　垂體炎

　　有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ中0.2%(1/523)發(fā)生垂體炎，監(jiān)視垂體炎的體征和癥狀。如臨床指示給予皮質(zhì)激素和激素替代。對(duì)2或3級(jí)不給TECENTRIQ和對(duì)4級(jí)垂體炎永久地終止[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。

　　甲狀腺疾病

　　僅在基線和研究結(jié)束時(shí)常規(guī)地評(píng)估甲狀腺功能。跨越臨床試驗(yàn)，3.9%(77/1978)患者發(fā)生甲狀腺功能減退和有尿路上皮癌患者中2.5%(13/523)。一例患者有3級(jí)和12例患者有1–2級(jí)甲狀腺功能減退癥，至首次發(fā)病中位時(shí)間為5.4個(gè)月(范圍：21天至11.3個(gè)月)。甲狀腺刺激激素(TSH) 升高和有隨訪測(cè)量患者的16%(21/131)高于患者的基線。

　　跨越臨床試驗(yàn)在1.0%(20/1978)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)癥和有尿路上皮癌患者中0.6%(3/523)。三例尿路上皮癌患者中，一例患者有2級(jí)和兩例患者有1級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)癥。至發(fā)病中位時(shí)間為3.2個(gè)月(范圍：1.4至5.8個(gè)月)。在3.8%(5/131)有一個(gè)隨訪測(cè)量TSH患者減低和低于患者的基線。

　　用TECENTRIQ治療前和期間定期地監(jiān)視甲狀腺功能。無(wú)癥狀有異常甲狀腺功能測(cè)試患者可接受TECENTRIQ。對(duì)癥狀性甲狀腺功能減退癥，不給TECENTRIQ和需要時(shí)開(kāi)始甲狀腺激素替代。用替代治療和無(wú)皮質(zhì)激素處理孤立的甲狀腺功能減退癥. 對(duì)癥狀性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，不給TECENTRIQ和需要時(shí)開(kāi)始一種抗甲狀腺藥物。當(dāng)甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進(jìn)癥的癥狀被控制和甲狀腺功能正在改善恢復(fù)用TECENTRIQ治療[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。

　　腎上腺功能不全

　　跨越臨床試驗(yàn)0.4%(7/1978)患者發(fā)生腎上腺功能不全，包括二例患者有3級(jí)，四例患者有2級(jí)，和一例患者有1級(jí)。在兩例患者腎上腺功能不全解決。

　　對(duì)癥狀性腎上腺功能不全，不給TECENTRIQ和給予甲潑尼龍1–2 mg/kg每天IV接著通過(guò)口服潑尼松1–2 mg/kg每天或等價(jià)物一旦癥狀改善。當(dāng)癥狀改善至≤1級(jí)開(kāi)始逐步錐形減小甾體和錐形甾體減小歷時(shí) ≥ 1個(gè)月。如12周內(nèi)事件改進(jìn)至≤ 1級(jí)和皮質(zhì)激素已被減低至等同于 ≤ 10 mg口服潑尼松每天恢復(fù)用TECENTRIQ治療和如需要時(shí)患者穩(wěn)定用替代治療[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。

　　糖尿病

　　在接受TECENTRIQ患者曽發(fā)生新發(fā)病糖尿病與酮癥酸中毒。有尿路上皮癌患者中一例(0.2%)發(fā)生糖尿病無(wú)一個(gè)另外病因。對(duì)1型糖尿病開(kāi)始用胰島素治療。對(duì) ≥ 3級(jí)高血糖(空腹血糖>250–500 mg/dL)，不給TECENTRIQ。當(dāng)用胰島素替代治療實(shí)現(xiàn)代謝控制恢復(fù)用TECENTRIQ治療[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。

　　5.5 其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)

　　用TECENTRIQ治療≤ 1.0%的患者曽發(fā)生其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)包括腦膜腦炎，肌無(wú)力綜合征/重癥肌無(wú)力，Guillain-Barré，眼炎癥毒性，和胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平增加。

　　腦膜炎/腦炎

　　監(jiān)視患者腦膜炎或腦炎臨床的體征和癥狀。對(duì)任何程度的腦膜炎或腦炎永久地終止TECENTRIQ。用IV甾體治療(1–2 mg/kg/day甲潑尼龍或等價(jià)物)和一旦患者已改善轉(zhuǎn)用至口服甾體(潑尼松 60 mg/day或等價(jià)物)。當(dāng)癥狀改善至≤1級(jí)，在歷時(shí)≥ 1 個(gè)月錐形減小甾體[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)190(6.1)]。

　　運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)病變

　　監(jiān)視患者運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)病變的癥狀。對(duì)任何程度的肌無(wú)力綜合征/重癥肌無(wú)力或Guillain-Barré綜合證永久地終止TECENTRIQ。如適當(dāng)時(shí)開(kāi)始藥物干預(yù)。考慮開(kāi)始全身皮質(zhì)激素在劑量1–2 mg/kg/day潑尼松[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。

　　胰腺炎

　　跨越臨床試驗(yàn)在0.1%(2/1978)患者發(fā)生癥狀性胰腺炎無(wú)另外病因。監(jiān)視患者急性胰腺炎的體征和癥狀。對(duì)≥3級(jí)血清淀粉或脂肪酶水平(> 2.0 ULN)，或2或3級(jí)胰腺炎不給TECENTRIQ。用1−2 mg/kg IV甲潑尼龍或等價(jià)物每天治療。一旦癥狀改善，接著用1−2 mg/kg的口服潑尼松或等價(jià)物每天。如果血清淀粉酶和脂肪酶水平在12周內(nèi)改善至 ≤1級(jí)， 胰腺炎的癥狀已解決，和皮質(zhì)激素已被減低至≤ 10 mg口服潑尼松或等價(jià)物每天恢復(fù)用TECENTRIQ治療。對(duì)復(fù)發(fā)胰腺炎4級(jí)或任何級(jí)別永久地終止TECENTRIQ[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]，

　　5.6 感染

　　在接受TECENTRIQ患者發(fā)生嚴(yán)重感染，包括膿毒血癥，皰疹性腦炎，和分枝桿菌感染導(dǎo)致腹膜后出血。跨越臨床試驗(yàn)，在38.4%(759/1978)患者發(fā)生感染，在523例有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ，在197(37.7%)患者發(fā)生感染。在60例(11.5%)患者發(fā)生3或4級(jí)感染，而三例患者由于感染死亡。在37(7.1%)患者發(fā)生尿路感染為3或較高感染最常見(jiàn)原因。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)在有非小細(xì)胞肺癌患者，用TECENTRIQ治療患者(42%)與多西他賽[docetaxel]治療(33%)比較感染是更常見(jiàn)。用TECENTRIQ治療患者9.2%發(fā)生3或4級(jí)感染，與之比較用多西他賽治療患者有2.2%。一例患者(0.7%)用TECENTRIQ治療由于感染死亡，相比較用多西他賽治療兩例患者(1.5%)。肺炎是3級(jí)或更高感染最常見(jiàn)原因，用TECENTRIQ治療患者發(fā)生6.3%。監(jiān)視患者感染的體征和癥狀和用抗生素治療懷疑或確證的細(xì)菌性感染。對(duì)≥3級(jí)感染不給TECENTRIQ[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。

　　5.7 輸注相關(guān)反應(yīng)

　　TECENTRIQ臨床試驗(yàn)中患者曽發(fā)生嚴(yán)重輸注反應(yīng)。跨越臨床試驗(yàn)1.3%(25/1978)患者發(fā)生輸注相關(guān)反應(yīng)和有尿路上皮癌患者中1.7%(9/523)。在有輕度或中度輸注反應(yīng)患者中斷或減慢輸注速率。在有3或4級(jí)輸注反應(yīng)患者永久地終止TECENTRIQ[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。

　　5.8 胚胎-胎兒毒性

　　根據(jù)其作用機(jī)制，一位當(dāng)給予妊娠婦女TECENTRIQ可能致胎兒危害。動(dòng)物研究曽顯示PD-L1/PD-1通路的抑制作用可能導(dǎo)致發(fā)育中胎兒免疫相關(guān)排斥的增加風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致胎兒死亡。如此藥在妊娠期間使用，或當(dāng)服用此藥時(shí)患者成為妊娠，忠告患者對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。忠告生殖潛能女性在用TECENTRIQ治療期間和末次劑量后共至少5個(gè)月使用有效避孕[見(jiàn)在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

　　6 不良反應(yīng)

　　在說(shuō)明書其他節(jié)中更詳細(xì)討論以下不良反應(yīng)：

　　● 免疫相關(guān)肺炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]

　　● 免疫相關(guān)肝炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)]

　　● 免疫相關(guān)結(jié)腸炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3)]

　　● 免疫相關(guān)內(nèi)分泌病[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)]

　　● 其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)]

　　● 感染[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.6)]

　　● 輸注相關(guān)反應(yīng)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7)]

　　6.1 臨床研究經(jīng)驗(yàn)

　　因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。

　　表1中數(shù)據(jù)描述反映在研究1隊(duì)列2對(duì)TECENTRIQ暴露。這個(gè)隊(duì)列在一個(gè)單臂試驗(yàn)納入310例局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者患者during或following 至少一個(gè)含鉑化療方案期間或后有疾病進(jìn)展或用一個(gè)含鉑新輔助或輔助化療方案治療12個(gè)月內(nèi)有疾病進(jìn)展[見(jiàn)臨床研究(14.1)]。患者靜脈每3周接受1200 mg的TECENTRIQ直至不可接受毒性或或放射影像學(xué)或臨床進(jìn)展。中位暴露時(shí)間為12.3周(范圍：0.1，46周)。

　　最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥ 20%)為疲乏(52%)，食欲減退(26%)，惡心(25%)，尿路感染(22%)，發(fā)熱(21%)，和便秘(21%)。最常見(jiàn)3–4級(jí)不良反應(yīng)(≥ 2%)為尿路感染，貧血，疲乏，脫水，腸梗阻，尿路梗阻，血尿，呼吸困難，急性腎損傷， 腹痛，靜脈血栓栓塞，膿毒血癥，和肺炎。

　　三例患者(0.9%)在用TECENTRIQ治療經(jīng)歷或膿毒血癥，肺炎，或腸梗阻導(dǎo)致死亡。 310例患者中3.2%(10/310)對(duì)不良反應(yīng)終止TECENTRIQ。0.6%(2/310)患者因膿毒血癥導(dǎo)致終止。 不良反應(yīng)導(dǎo)致TECENTRIQ的中斷發(fā)生在27%患者；最常見(jiàn)(> 1%)為肝酶增加，尿路感染，腹瀉，疲乏，混亂狀態(tài)，尿路梗阻，發(fā)熱，呼吸困難，靜脈血栓栓塞，和肺炎。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生在 45%患者。最頻繁嚴(yán)重不良反應(yīng)(> 2%)為尿路感染，血尿，急性腎損傷，腸梗阻，發(fā)熱，靜脈血栓栓塞，尿路梗阻， 肺炎，呼吸困難，腹痛，膿毒血癥，和混亂狀態(tài)。

　　表1總結(jié)在研究1隊(duì)列2不良反應(yīng)發(fā)生在≥ 10%患者而表2中總結(jié)發(fā)生在≥ 1%用TECENTRIQ治療患者中 3–4級(jí)選定的實(shí)驗(yàn)室異常。

　　6.2 免疫原性

　　如同所有治療性蛋白，有免疫原性潛能。研究1的275例患者中，114例患者(41.5%)在一個(gè)或更多給藥后時(shí)間點(diǎn)對(duì)治療-出現(xiàn)測(cè)試陽(yáng)性(治療-誘發(fā)或治療-增強(qiáng))抗-治療性抗體(ATA)。在研究1，ATAs的存在似乎對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)，安全或療效沒(méi)有臨床上意義影響。免疫原性分析結(jié)果是高度依賴于幾種因子，包括分析靈敏度和特異性，分析方法學(xué)，樣品處置，采樣時(shí)間，同時(shí)藥物和所患疾病。因?yàn)檫@些理由，對(duì)TECENTRIQ的ATAs發(fā)生率與對(duì)其他產(chǎn)品抗體發(fā)生率的比較可能是誤導(dǎo)。

　　8 在特殊人群中使用

　　8.1 妊娠

　　風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

　　根據(jù)其作用機(jī)制，對(duì)一位妊娠婦女給藥TECENTRIQ可能致胎兒危害[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.1)]。對(duì)在妊娠婦女中使用TECENTRIQ沒(méi)有可供利用數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究曽顯示PD L1/PD-1通路的抑制作用可導(dǎo)致發(fā)育中胎兒發(fā)生免疫相關(guān)排斥風(fēng)險(xiǎn)增加導(dǎo)致胎兒死亡[見(jiàn)數(shù)據(jù)]。如此藥在妊娠期間正在使用，或如當(dāng)服用此藥時(shí)患者成為妊娠，忠告患者對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)一般人群，主要出生缺陷和在臨床上認(rèn)可中流產(chǎn)的估算背景風(fēng)險(xiǎn)分別是2%至4%和15%至20%。

　　數(shù)據(jù)

　　動(dòng)物數(shù)據(jù)

　　未曽在動(dòng)物用TECENTRIQ進(jìn)行生殖研究以評(píng)價(jià)對(duì)生殖和胎兒發(fā)育的影響。一個(gè)基于文獻(xiàn)評(píng)估對(duì)生殖的影響顯示PD-L1/PD-1通路的中央功能是通過(guò)維持母體對(duì)胎兒的免疫耐受性以保持妊娠。妊娠的鼠類模型中曽顯示PD-L1信號(hào)的阻斷破壞對(duì)胎兒耐受性和導(dǎo)致胎兒丟失增加；所以，妊娠期間給予TECENTRIQ的潛在風(fēng)險(xiǎn)包括增加流產(chǎn)或死胎率。如同在文獻(xiàn)中報(bào)道，這些動(dòng)物的子代中沒(méi)有與PD-L1/PD-1信號(hào)的阻斷相關(guān)畸形；但是，在PD-1和PD-L1敲除作用發(fā)生免疫介導(dǎo)疾病，胎兒暴露于atezolizumab可能增加發(fā)生免疫介導(dǎo)疾病或改變正常免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　8.2 哺乳

　　風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

　　沒(méi)有有關(guān)在人乳汁中存在，對(duì)哺乳喂養(yǎng)嬰兒影響，或?qū)θ橹�生產(chǎn)的影響的資料。因人IgG被排泄在人乳汁中，不知道對(duì)吸收和對(duì)嬰兒危害的潛能。因?yàn)閷?duì)哺乳喂養(yǎng)嬰兒來(lái)自TECENTRIQ嚴(yán)重不良反應(yīng)潛能，忠告哺乳婦女在治療期間和末次劑量后共至少5個(gè)月不要哺乳喂養(yǎng)。

　　8.3 生殖潛能女性和男性

　　避孕

　　女性

　　根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)給予一位妊娠婦女TECENTRIQ可能致胎兒危害[見(jiàn)在特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潛能女性在用TECENTRIQ治療期間和末次劑量后共至少5個(gè)月使用有效避孕。

　　不孕不育

　　雌性

　　根據(jù)動(dòng)物研究，當(dāng)接受治療TECENTRIQ可能損害生殖潛能雌性中生育力[見(jiàn)非臨床毒理學(xué)(13.1)]。

　　8.4 兒童使用

　　未曽確定在兒童患者中TECENTRIQ的安全性和有效性。

　　8.5 老年人使用

　　在研究1中310例有尿路上皮癌患者用TECENTRIQ治療，59%為65歲或以上。患者≥65歲和較年輕患者間在安全性或療效未觀察到總體差別。

　　8.6 腎受損

　　根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，對(duì)有腎受損患者無(wú)TECENTRIQ的劑量調(diào)整被推薦[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。

　　8.7 肝受損

　　根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，對(duì)有輕度肝受損患者推薦無(wú)TECENTRIQ的劑量調(diào)整。未曽在中度或嚴(yán)重肝受損患者研究TECENTRIQ[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。

　　10 藥物過(guò)量

　　沒(méi)有用TECENTRIQ過(guò)量的信息。

　　11 一般描述

　　Atezolizumab是一種Fc-工程化，人源化，單克隆抗體結(jié)合至PD-L1和阻斷與PD-1和B7.1受體相互作用。Atezolizumab是一種非糖基化IgG1 kappa(希文)免疫球蛋白有一個(gè)計(jì)算的分子質(zhì)量145 kDa。

　　TECENTRIQ注射液為靜脈輸注是在單劑量小瓶中一個(gè)無(wú)菌，無(wú)防腐劑，無(wú)色至淺黃色溶液。每mL的TECENTRIQ含60 mg atezolizumab和是在冰醋酸(16.5 mg)，L-組氨酸(62 mg)，蔗糖(821.6 mg)，聚山梨醇20(8 mg)，pH 5.8被制劑化。

　　12 臨床藥理學(xué)

　　12.1 作用機(jī)制

　　PD-L1可能被表達(dá)腫瘤細(xì)胞和/或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞上和可能對(duì)在腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制作用有貢獻(xiàn)。PD-L1的結(jié)合至T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)PD-1和B7.1受體和抗原提呈細(xì)胞抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，T-細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

　　Atezolizumab是一個(gè)單克隆抗體結(jié)合至PD-L1和阻斷它的與PD-1和B7.1受體兩者相互作用。這個(gè)釋放PD-L1/PD-1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的抑制作用，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)的活化無(wú)誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞細(xì)胞毒性。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-L1活性導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減低。

　　12.3 藥代動(dòng)力學(xué)

　　跨越劑量范圍1 mg/kg至20 mg/kg，包括固定劑量1200 mg給予每3周患者對(duì)atezolizumab的暴露劑量正比例地增加。根據(jù)包括在劑量范圍472例患者一項(xiàng)群體分析，典型的群體清除率為0.20 L/day，穩(wěn)態(tài)時(shí)分布容積為6.9 L，和末端半衰期為27天。群體PK分析提示在重復(fù)給藥的6至9周(2至3療程)后得到穩(wěn)態(tài)。曲線下面積(AUC)，最高濃度(Cmax)和谷濃度(Cmin)的全身積蓄分別為1.91，1.46和2.75-倍。

　　特殊人群：年齡(21–89歲)，體重，性別，陽(yáng)性抗-治療抗體(ATA)狀態(tài)，白蛋白水平，腫瘤負(fù)荷，地區(qū)或種族，輕度或中度腎受損(估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR) 30至89 mL/min/1.73 m2)，輕度肝受損(膽紅素 ≤ ULN和AST > ULN或膽紅素 < 1.0至1.5 × ULN和任何AST)，PD-L1表達(dá)的水平，或ECOG狀態(tài)對(duì)atezolizumab的全身暴露無(wú)臨床上顯著影響。

　　不知道嚴(yán)重腎受損(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2)或中度或嚴(yán)重肝受損(膽紅素 > ULN和AST > ULN或膽紅素 ≥ 1.0至1.5 × ULN和任何AST)對(duì)atezolizumab藥代動(dòng)力學(xué)的影響。

　　藥物相互作用研究

　　不知道atezolizumab的藥物相互作用潛能。

　　13 非臨床毒理學(xué)

　　13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損

　　未曽進(jìn)行研究測(cè)試atezolizumab對(duì)致癌性或遺傳毒性的潛能。

　　未曽用atezolizumab進(jìn)行動(dòng)物生育力 研究；但是，被包括在獼猴一項(xiàng)26-周，重復(fù)-給藥毒性研究雄性和雌性生殖器官的評(píng)估。每周給予atezolizumab至雌性猴在最高測(cè)試劑量引起不規(guī)則的月經(jīng)周期模式和卵巢缺乏新形成黃體。這個(gè)效應(yīng)發(fā)生在估算的AUC大約6倍于AUC在患者接受推薦劑量和是可逆的。對(duì)雄性猴生殖器官無(wú)影響。

　　13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)

　　在動(dòng)物模型中，PD-L1/PD-1信號(hào)的抑制作用增加有些感染的嚴(yán)重性和增強(qiáng)炎性反應(yīng)。結(jié)核分枝桿菌感染PD-1敲除小鼠與野生型對(duì)照比較表現(xiàn)出生存明顯減低，它與在這些動(dòng)物中增加細(xì)菌增殖和炎癥關(guān)聯(lián)。PD-L1和PD-1敲除小鼠和接受PD-L1阻斷抗體小鼠用淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染后也顯示活存減低。

　　14 臨床研究

　　14.1 尿路上皮癌

　　在研究1研究TECENTRIQ，一項(xiàng)多中心，開(kāi)放，兩-隊(duì)列試驗(yàn)包括有局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者。在研究1隊(duì)列2中，310例有局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者一個(gè)含鉑化療方案期間或后患者有疾病進(jìn)展或用一個(gè)含鉑新輔助或輔助化療方案治療的12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展患者用TECENTRIQ治療。本研究排除患者有：自身免疫疾病史，活動(dòng)或皮質(zhì)類固醇激素依賴性腦轉(zhuǎn)移瘤，納入前28天內(nèi)給予活，減毒疫苗，或給予全身免疫刺激藥物或全身免疫抑制藥物。患者接受一個(gè)靜脈輸注1200 mg的TECENTRIQ每3周直至不可接受毒性或任一放射影像或臨床進(jìn)展。對(duì)頭54周和其后每12周每9周進(jìn)行腫瘤反應(yīng)評(píng)估。主要療效結(jié)局測(cè)量包括獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)(IRF)使用實(shí)體瘤中療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST v1.1)所評(píng)估的確證的客觀反應(yīng)率(ORR)和反應(yīng)時(shí)間(DoR)。

　　在這個(gè)隊(duì)列中，中位年齡為66歲，78%為男性，91%患者為高加索人。26%有非-膀胱尿路上皮癌和78%患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。62%患者有一個(gè)ECOG評(píng)分1和35%患者有基線肌酐清除率< 60 mL/min。19%患者有以前含-鉑新輔助或輔助化療后。41%患者有在轉(zhuǎn)移情況中接受以前全身方案。73%患者接受以前順鉑[cisplatin]，26%有以前卡鉑[carboplatin]，和1%用其他基于鉑方案治療過(guò)。腫瘤標(biāo)本在一個(gè)中央實(shí)驗(yàn)室前瞻地用Ventana PD-L1(SP142)分析，而結(jié)果被用于確定對(duì)預(yù)先指定分析亞組。在310例患者中，32%被分類為有PD-L1表達(dá)≥ 5%(被定義為PD-L1染色的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞[ICs]覆蓋 ≥ 5%腫瘤面積)。其余，68%患者，被分類為有PD-L1 表達(dá)<5%(PD-L1染色的腫瘤浸潤(rùn)ICs覆蓋< 5%腫瘤面積)。

　　表3中總結(jié)了在所有患者和兩個(gè)PD-L1亞組確證的ORR 。對(duì)這個(gè)隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間為14.4個(gè)月。在59例新輔助或輔助治療后有疾病進(jìn)展患者，ORR為22.0%(95% CI：12.3%，34.7%)。

　　16 如何供應(yīng)/貯存和處置

　　TECENTRIQ注射液是一個(gè)無(wú)菌，無(wú)防腐劑，和無(wú)色至淺黃色溶液為靜脈輸注供應(yīng)在一個(gè)紙盒含一個(gè)1200 mg/20 mL單-劑量小瓶(NDC 50242-917-01).

　　貯存：貯存小瓶在冰箱中在2°C至8°C(36°F至46°F)在原始紙盒以避光保護(hù)。不要凍結(jié)。不要搖晃。

　　17 患者咨詢資料

　　忠告患者閱讀FDA-批準(zhǔn)的患者說(shuō)明書(用藥指南)。

　　告知患者免疫相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能需要皮質(zhì)激素治療和TECENTRIQ的中斷或終止，包括：

　　● 肺炎：忠告患者對(duì)任何新或惡化咳嗽，胸痛，或氣短立即聯(lián)系他們的衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)].

　　● 肝炎：忠告患者對(duì)黃疸，嚴(yán)重惡心或嘔吐，腹部右側(cè)疼痛，昏睡，或易于瘀傷或出血立即聯(lián)系他們的衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)]。

　　● 結(jié)腸炎：忠告患者對(duì)腹瀉或嚴(yán)重腹痛立即聯(lián)系他們的衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3)]。

　　● 內(nèi)分泌疾病：忠告患者對(duì)垂體炎，甲狀腺功能亢進(jìn)癥，甲狀腺功能減退癥，腎上腺功能不全，或1型糖尿病，包括糖尿病酮癥酸中毒的體征或癥狀立即聯(lián)系他們的衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)]

　　● 腦膜腦炎，肌無(wú)力綜合征/重癥肌無(wú)力，和Guillain-Barré綜合證：忠告患者對(duì)腦膜炎，肌無(wú)力綜合征/重癥肌無(wú)力，或Guillain-Barré綜合證的體征或癥狀立即聯(lián)系他們的衛(wèi)生保健提供者 [見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)]。

　　● 眼炎癥毒性：忠告患者對(duì)眼炎癥毒性的體征或癥狀立即聯(lián)系他們的衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)]。

　　● 胰腺炎：忠告患者對(duì)胰腺炎的體征和癥狀立即聯(lián)系他們的衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)]。

　　● 感染：忠告患者對(duì)感染的體征或癥狀立即聯(lián)系他們的衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.6)]。

　　● 輸注-相關(guān)反應(yīng)：忠告患者對(duì)輸注相關(guān)反應(yīng)的體征或癥狀立即聯(lián)系他們的衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7)]。

　　● 皮疹：忠告患者對(duì)皮疹的體征或癥狀立即聯(lián)系他們的衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)]。

　　胚胎-胎兒毒性

　　忠告女性患者TECENTRIQ可能致胎兒危害。指導(dǎo)生殖潛能女性治療期間和TECENTRIQ的末次劑量后共至少5個(gè)月使用有效避孕[見(jiàn)在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

　　哺乳

　　忠告女性患者當(dāng)服用TECENTRIQ和末次劑量后共至少5個(gè)月不要哺乳喂養(yǎng)[見(jiàn)在特殊人群中使用(8.2)]。