拉羅替尼（Larotrectinib）作為全球首個(gè)獲批的NTRK基因融合靶向藥物，憑借其“廣譜抗癌”特性，在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域掀起革命性變革。NTRK基因融合作為罕見但關(guān)鍵的致癌驅(qū)動(dòng)因素，可在多種腫瘤類型中引發(fā)不受控的TRK信號(hào)通路激活，而拉羅替尼通過精準(zhǔn)抑制TRK蛋白活性，為攜帶該突變的腫瘤患者提供跨瘤種的治療選擇。

　　機(jī)制與臨床突破

　　NTRK基因融合（包括NTRK1、NTRK2、NTRK3）通過染色體易位產(chǎn)生異常TRK融合蛋白，持續(xù)激活下游信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)腫瘤增殖。拉羅替尼作為高選擇性TRK抑制劑，可阻斷該信號(hào)傳導(dǎo)，其療效不受腫瘤組織來源限制。2024年ESMO年會(huì)數(shù)據(jù)顯示，三項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT02637687、NCT02122913、NCT02576431）納入的101例初治患者中，總體客觀緩解率（ORR）達(dá)77%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)59個(gè)月，5年總生存率（OS）為76%。在25例接受“觀察等待”策略的兒童患者中，12例（48%）持續(xù)保持無治療狀態(tài)，復(fù)發(fā)后再次用藥仍可獲緩解。

　　療效數(shù)據(jù)與瘤種覆蓋

　　軟組織肉瘤：在嬰兒纖維肉瘤患者中，ORR達(dá)100%，5年OS率100%；非嬰兒纖維肉瘤患者ORR為77%。

　　甲狀腺癌：分化型甲狀腺癌患者ORR為78%，未分化甲狀腺癌患者ORR為14%；基線存在腦轉(zhuǎn)移的4例患者均達(dá)部分緩解，目標(biāo)病變減少超30%。

　　胃腸道癌：42例納入分析的患者中，結(jié)直腸癌患者ORR為47%，中位DoR為27.3個(gè)月，中位PFS為7.4個(gè)月，中位OS為29.4個(gè)月。

　　肺癌：32例NTRK融合肺癌患者中，ORR為66%，中位DoR為34個(gè)月，中位PFS為22個(gè)月，中位OS為39個(gè)月。

　　安全性與患者獲益

　　拉羅替尼不良反應(yīng)多為1-2級(jí)，3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低。長期隨訪顯示，88%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件（TRAEs），但主要為1-2級(jí)，僅1例因治療相關(guān)低通氣癥停藥。其“觀察等待”策略為兒童患者提供避免長期用藥毒性的可能，同時(shí)跨瘤種的高緩解率驗(yàn)證了“腫瘤不可知論”治療模式的可行性。

　　拉羅替尼的獲批標(biāo)志著精準(zhǔn)醫(yī)療在跨瘤種靶向治療領(lǐng)域的重要突破，其療效與安全性為NTRK融合腫瘤患者提供新選擇。

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