拉羅替尼是首個獲批的泛癌種靶向藥物，針對NTRK基因融合患者展現出卓越療效。然而，耐藥現象不可避免，新一代TRK抑制劑的研發為耐藥患者帶來新希望。

　　1. 拉羅替尼耐藥機制

　　靶向耐藥：

　　主要涉及TRK蛋白溶劑前沿突變（如G595R、G623R），導致藥物結合口袋改變，占耐藥病例的60%-70%。

　　脫靶耐藥：

　　與MAPK通路激活（如BRAF突變、KRAS突變）或IGF1R信號通路激活相關，占耐藥病例的30%-40%。

　　2. 新一代TRK抑制劑進展

　　瑞普替尼（Repotrectinib）：

　　對溶劑前沿突變（如G595R、G623R）患者，ORR達60%，證明其抗耐藥活性。

　　TRIDENT-1研究納入88例NTRK陽性實體瘤患者，分為TKI初治組和經治組。

　　TKI初治組：ORR為58%，中位DoR未達到，83%的患者在1年后仍維持緩解。

　　TKI經治組：ORR為50%，中位DoR為9.9個月，42%的患者在1年后仍維持緩解。

　　基線有腦轉移患者中，2例TKI初治患者和3例經治患者均實現顱內緩解。

　　臨床數據：

　　耐藥機制覆蓋：

　　VC004：

　　I期研究納入35例局部晚期/轉移性實體瘤患者，ORR為69%；在既往未接受TRK抑制劑治療的患者中，ORR達73.1%。

　　6例基線伴腦轉移患者中，2例顱內病灶分別縮小61.8%和25%。

　　臨床數據：

　　ICP-723：

　　I/II期研究納入6例NTRK融合患者，ORR為66.7%，DCR達100%。

　　臨床數據：

　　3. 耐藥后治療策略

　　增加劑量：

　　在醫生指導下，可嘗試增加拉羅替尼劑量（如從100 mg bid增至150 mg bid），但需密切監測不良反應。

　　聯合用藥：

　　針對脫靶耐藥患者，可聯合MAPK通路抑制劑（如曲美替尼）或IGF1R抑制劑。

　　轉換治療方案：

　　根據耐藥機制，轉換為新一代TRK抑制劑（如瑞普替尼、VC004）或參與臨床試驗。

　　拉羅替尼耐藥后，新一代TRK抑制劑（如瑞普替尼、VC004）展現出顯著的抗耐藥活性，為患者提供了新的治療選擇。

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　　溫馨提示：本文內容僅供參考，并不能替代專業醫療建議。具體的治療方案應由醫生根據患者的實際情況綜合評估后確定。在用藥期間，請與醫生保持密切聯系，及時反饋用藥情況。如果圖片涉及侵權問題，請聯系我們進行刪除。