阿昔替尼作為晚期腎癌的二線(xiàn)治療藥物，長(zhǎng)期使用后耐藥問(wèn)題不可避免。研究顯示，約30%-50%的患者在1年內(nèi)出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。針對(duì)這一挑戰(zhàn)，MET/肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）通路抑制劑的聯(lián)合治療策略成為研究熱點(diǎn)。

　　阿昔替尼耐藥機(jī)制：MET/HGF通路激活是關(guān)鍵

　　耐藥機(jī)制研究

　　長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）STX17-DT在阿昔替尼耐藥細(xì)胞中高表達(dá)，通過(guò)穩(wěn)定IFI6 mRNA減少線(xiàn)粒體活性氧（ROS）積累，抑制鐵死亡，從而促進(jìn)耐藥。

　　MET/HGF通路激活是另一重要機(jī)制。HGF與受體MET結(jié)合后，激活下游PI3K/AKT和RAS/MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和血管生成。

　　臨床耐藥表現(xiàn)

　　耐藥后患者常出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展、新發(fā)轉(zhuǎn)移灶或原有病灶增大。例如，在JAVELIN Renal 101研究中，阿昔替尼聯(lián)合avelumab治療的PFS為13.9個(gè)月，但耐藥后中位OS僅延長(zhǎng)約6個(gè)月。

　　MET/HGF通路抑制劑的聯(lián)合治療策略

　　Ficlatuzumab聯(lián)合高劑量阿糖胞苷

　　實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)納入17例復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病（AML）患者，評(píng)估HGF抑制劑Ficlatuzumab聯(lián)合高劑量阿糖胞苷的療效。

　　實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：總體反應(yīng)率（ORR）為53%，其中完全緩解（CR）率達(dá)100%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.6個(gè)月，中位總生存期（OS）為18.1個(gè)月。

　　安全性：主要不良反應(yīng)為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，未觀(guān)察到與Ficlatuzumab直接相關(guān)的嚴(yán)重毒性。

　　Tivantinib聯(lián)合依維莫司

　　實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)納入40例阿昔替尼耐藥的mRCC患者，評(píng)估MET抑制劑Tivantinib聯(lián)合mTOR抑制劑依維莫司的療效。

　　實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：ORR為25%，中位PFS為5.2個(gè)月，中位OS為12.8個(gè)月。

　　安全性：3-4級(jí)不良反應(yīng)包括貧血（15%）、高血糖（10%）和肺炎（5%）。

　　Cabozantinib聯(lián)合納武利尤單抗

　　實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：CheckMate 9ER研究納入651例未接受過(guò)系統(tǒng)治療的mRCC患者，評(píng)估Cabozantinib（多靶點(diǎn)TKI，抑制MET、VEGFR等）聯(lián)合納武利尤單抗的療效。

　　實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：中位PFS為16.6個(gè)月，顯著優(yōu)于舒尼替尼的8.3個(gè)月；ORR為55.7%，中位OS為未達(dá)到（舒尼替尼組為35.5個(gè)月）。

　　安全性：3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為75.3%，但因不良反應(yīng)停藥的比例較低（8.8%）。

　　臨床應(yīng)用前景與挑戰(zhàn)

　　優(yōu)勢(shì)

　　MET/HGF通路抑制劑可逆轉(zhuǎn)阿昔替尼耐藥，延長(zhǎng)患者生存期。例如，Cabozantinib聯(lián)合納武利尤單抗的PFS較舒尼替尼延長(zhǎng)8.3個(gè)月。

　　聯(lián)合治療可同時(shí)靶向多個(gè)信號(hào)通路，提高療效。

　　挑戰(zhàn)

　　毒性管理：聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，需密切監(jiān)測(cè)并調(diào)整劑量。

　　生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)：目前尚無(wú)明確的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，需進(jìn)一步研究以篩選優(yōu)勢(shì)人群。

　　阿昔替尼耐藥是晚期腎癌治療的重大挑戰(zhàn)，MET/HGF通路抑制劑的聯(lián)合治療為患者提供了新選擇。盡管臨床數(shù)據(jù)初步驗(yàn)證了其療效，但仍需解決毒性管理和生物標(biāo)志物篩選等問(wèn)題。

　　據(jù)悉，阿昔替尼的仿制藥已在印度正式上市。對(duì)于需要購(gòu)買(mǎi)此藥的患者來(lái)說(shuō)，現(xiàn)在有了更多的選擇。若考慮購(gòu)買(mǎi)此藥，患者可以選擇前往國(guó)外就醫(yī)，并在當(dāng)?shù)睾戏ㄙ?gòu)買(mǎi)該藥品。仿制藥為那些尋求更經(jīng)濟(jì)、有效治療方案的患者帶來(lái)了希望。“海得康”作為一個(gè)專(zhuān)業(yè)的醫(yī)療咨詢(xún)平臺(tái)，有著豐富的國(guó)際新藥動(dòng)態(tài)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，能夠?yàn)閲?guó)內(nèi)患者提供全球已上市藥品的專(zhuān)業(yè)咨詢(xún)服務(wù)。如有需要，可以撥打服務(wù)熱線(xiàn)400-001-9769或海得康官方微信15600654560來(lái)獲取幫助。

　　請(qǐng)注意，所有關(guān)于藥物的使用和副作用的信息都應(yīng)僅作為參考，具體用藥還請(qǐng)務(wù)必與醫(yī)生進(jìn)行充分的溝通和討論。