胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是一種由KIT或PDGFRA基因突變驅(qū)動的罕見腫瘤，患者接受一線至三線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后，常因繼發(fā)突變導(dǎo)致耐藥。瑞派替尼作為全球首個獲批的四線治療藥物，通過雙重作用機(jī)制抑制KIT和PDGFRA的原發(fā)及繼發(fā)突變，但部分患者仍面臨治療進(jìn)展。本文基于臨床試驗(yàn)與真實(shí)世界數(shù)據(jù)，分析瑞派替尼劑量遞增策略在逆轉(zhuǎn)耐藥中的療效與安全性。

　　1. 劑量遞增策略的理論基礎(chǔ)

　　耐藥機(jī)制：

　　GIST患者接受多線TKI治療后，常出現(xiàn)KIT外顯子13、14、17、18的繼發(fā)突變，導(dǎo)致藥物結(jié)合位點(diǎn)改變。瑞派替尼通過與激酶開關(guān)口袋和活化環(huán)結(jié)合，抑制多種耐藥突變，但高劑量可能進(jìn)一步增強(qiáng)藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合能力。

　　劑量遞增依據(jù)：

　　INVICTUS研究顯示，瑞派替尼150mg/d治療進(jìn)展后，劑量遞增至150mg bid（每日兩次）可帶來80%的PFS獲益（中位PFS1為4.6個月，中位PFS2為3.7個月），且安全性可控。

　　2. 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

　　INVICTUS研究劑量遞增隊(duì)列：

　　研究納入31例接受瑞派替尼150mg/d治療進(jìn)展的患者，其中23例遞增至150mg bid。結(jié)果顯示，劑量遞增后中位PFS為3.7個月，中位OS為18.4個月，80%的患者病情得到控制。

　　Ⅰ期研究劑量擴(kuò)展數(shù)據(jù)：

　　142例晚期GIST患者中，接受瑞派替尼150mg bid治療的患者中位PFS為5.5個月，ORR為7.2%，中位緩解持續(xù)時間達(dá)17.5個月。

　　3. 真實(shí)世界研究驗(yàn)證

　　中國多中心研究：

　　納入39例接受瑞派替尼劑量遞增的患者，結(jié)果顯示，劑量遞增后中位PFS為11個月，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)劑量的6.3個月。

　　英國擴(kuò)展用藥計(jì)劃：

　　52例患者接受劑量遞增治療，中位PFS為5.9個月，3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率僅為15%，表明劑量遞增在真實(shí)世界中同樣有效且安全。

　　4. 安全性與耐受性

　　不良反應(yīng)：

　　劑量遞增后，3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率略有增加（如貧血、手足皮膚反應(yīng)），但多數(shù)患者可通過劑量調(diào)整或?qū)ΠY治療繼續(xù)治療。

　　生活質(zhì)量：

　　劑量遞增患者的生活質(zhì)量評分（EORTC QLQ-C30）與標(biāo)準(zhǔn)劑量組無顯著差異，表明劑量遞增未顯著增加治療負(fù)擔(dān)。

　　5. 臨床應(yīng)用建議

　　適用人群：

　　瑞派替尼150mg/d治療進(jìn)展后，無嚴(yán)重不良反應(yīng)且ECOG評分≤2的患者可考慮劑量遞增。

　　監(jiān)測方案：

　　劑量遞增后需每月監(jiān)測血常規(guī)、肝功能及心電圖，每3個月復(fù)查影像學(xué)評估療效。

　　瑞派替尼劑量遞增策略在逆轉(zhuǎn)GIST耐藥中展現(xiàn)出顯著療效，中位PFS延長至3.7-11個月，且安全性可控。對于四線治療進(jìn)展的患者，劑量遞增是一種可行的治療選擇，但需嚴(yán)格評估患者耐受性并加強(qiáng)監(jiān)測。

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