Madrigal公司近日在歐洲肝病研究協會大會（EASL）上公布其3期MAESTRO-NAFLD-1試驗開放標簽階段的兩年隨訪數據，顯示每日一次口服的肝臟靶向THR-β激動劑Rezdiffra瑞司美替羅（resmetirom）在代償性代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH，原稱非酒精性脂肪性肝炎）肝硬化患者中取得突破性療效，為這一難治性疾病的治療帶來新希望。

　　兩年隨訪核心數據：肝硬化多項指標顯著改善

　　研究納入伴有代償性肝硬化的MASH患者，接受Rezdiffra治療兩年后：

　　肝臟硬度：較基線顯著降低，提示纖維化逆轉；

　　肝臟脂肪含量：平均減少超60%（MRI-PDFF檢測）；

　　纖維化生物標志物：PRO-C3等關鍵指標持續下降；

　　肝臟體積：縮小10%-15%，與肝纖維化改善相關；

　　臨床顯著門靜脈高壓（CSPH）風險評分：

　　基線時已存在CSPH的患者中，65%在第二年降至低風險組；

　　基線時可能存在CSPH的患者中，57%進入無CSPH或低CSPH組。

　　CSPH是肝硬化失代償及死亡的主要預測因子，Rezdiffra對其風險評分的顯著改善，提示該藥物可能延緩甚至逆轉肝硬化進程。

　　MASH是美國最常見的慢性肝病之一，約150萬人確診，其特征為肝臟脂肪過度堆積伴炎癥及纖維化。若未及時干預，MASH可進展為肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌，是女性肝移植的首要病因。目前，針對代償性MASH肝硬化的治療手段極其有限，Rezdiffra的兩年數據填補了這一空白。

　　Rezdiffra通過選擇性激活肝臟中的甲狀腺激素受體β（THR-β），促進脂肪酸氧化、減少肝臟脂肪堆積，并抑制纖維化信號通路。

　　安全性與耐受性：與前期研究一致

　　兩年隨訪中，Rezdiffra未出現新的安全性信號，不良反應發生率與既往研究相似，且耐受性良好，未因藥物相關不良事件導致治療中斷。

　　Rezdiffra已在美國獲加速審批用于非肝硬化MASH治療，而MAESTRO-NAFLD-1的兩年數據為其在代償性肝硬化患者中的應用提供了關鍵證據。Madrigal正在進行的3期MAESTRO-NASH OUTCOMES研究（完全入組）將進一步驗證Rezdiffra對肝硬化患者的長期獲益，若結果積極，或推動該藥物適應癥擴展至肝硬化領域。

　　目前，全球尚無藥物獲批用于MASH肝硬化治療。Rezdiffra的突破性數據可能加速其全面審批進程，并引領THR-β激動劑成為MASH治療的新靶點。此外，該研究結果或促使監管機構重新評估MASH肝硬化的臨床試驗終點，加速新藥研發進程。

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