摘要

　　本論文對評估 obinutuzumab 和 艾代拉里斯 聯合治療復發 / 難治性華氏巨球蛋白血癥的 2 期研究進行 6 年更新。研究結果顯示，該聯合治療在高危基因型譜人群中展現出一定療效，中位無進展生存期（PFS）達 25.4 個月，達到主要終點，但 艾代拉里斯 的毒性仍是主要限制因素。中位隨訪 70.9 個月，中位總生存期（OS）未達到，5 年 OS 為 72.9%。研究確認 CXCR4 突變對 PFS 和 OS 無影響，而 TP53 突變患者 OS 較短。此外，依魯替尼在該聯合治療進展后仍具有良好療效。本研究首次揭示 TP53 突變對接受固定持續時間無化療方案患者的影響，為華氏巨球蛋白血癥治療提供新依據。

　　一、引言

　　華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglobulinemia，WM）是一種罕見的惰性 B 細胞淋巴瘤，其特征是漿細胞樣淋巴細胞在骨髓中浸潤，并產生單克隆免疫球蛋白 M（IgM） 。復發 / 難治性 WM 患者的治療選擇有限，且預后較差 。近年來，靶向治療藥物的出現為 WM 治療帶來新希望 。Obinutuzumab 是一種新型糖基化的 II 型抗 CD20 單克隆抗體，艾代拉里斯 是磷脂酰肌醇 3 - 激酶 δ（PI3Kδ）選擇性抑制劑，二者聯合應用于復發 / 難治性 WM 的治療具有潛在協同作用 。本研究旨在對之前開展的 obinutuzumab 和 艾代拉里斯 聯合治療復發 / 難治性 WM 的 2 期研究進行 6 年更新，進一步評估該聯合治療方案的長期療效、安全性及相關影響因素 。

　　二、材料與方法

　　2.1 研究設計

　　本研究為一項單臂、多中心的 2 期臨床試驗（REMODEL 試驗），在多個研究中心招募復發 / 難治性 WM 患者 。患者入組標準包括經組織學確診為 WM、疾病復發或對既往治療耐藥等 。該研究已在 clinicaltrial.gov 網站注冊（NCT02962401），研究遵循赫爾辛基宣言和相關倫理法規，所有患者均簽署知情同意書 。

　　2.2 治療方案

　　患者接受 obinutuzumab 聯合 艾代拉里斯 治療 。Obinutuzumab 的給藥方案按照標準劑量和周期進行靜脈輸注 ；艾代拉里斯 劑量為 150mg，口服，每日 2 次 。治療持續至疾病進展、不可耐受的毒性或患者退出研究 。在治療過程中，密切監測患者的不良反應，并根據不良反應嚴重程度調整藥物劑量或暫停治療 。

　　2.3 觀察指標

　　主要終點為無進展生存期（PFS），定義為從隨機分組開始至疾病進展或死亡的時間 。次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）等 。同時，對患者的基因型（如 CXCR4 突變、TP53 突變等）進行檢測，分析其與療效和預后的關系 。

　　2.4 統計方法

　　采用 Kaplan - Meier 法計算 PFS 和 OS，并繪制生存曲線 。組間比較采用對數秩檢驗 。使用 Cox 比例風險模型評估基因型等因素對 PFS 和 OS 的影響 。所有統計分析均使用專業統計軟件進行，P 值＜0.05 被認為具有統計學意義 。

　　三、結果

　　3.1 患者基線特征

　　研究共納入一定數量的復發 / 難治性 WM 患者，患者的基線特征包括年齡、性別、既往治療線數、基因型分布等 。多數患者為中老年，既往接受過多種治療，存在不同的基因型譜 。

　　3.2 療效結果

　　聯合治療的中位 PFS 為 25.4 個月（95% CI，15.7 至 29.0），達到主要終點 。隨著隨訪時間延長，5 年 OS 為 72.9% （95% CI，61.3 至 86.6），中位 OS 仍未達到 。在分析時，6 名患者存活且無復發，40 名患者病情進展 。客觀緩解率（ORR）達到一定比例，部分患者獲得深度緩解 。

　　3.3 基因型對療效的影響

　　研究確認 CXCR4 突變對 PFS 或 OS 沒有顯著影響 。然而，TP53 突變患者的 OS 較短，與非 TP53 突變患者相比具有統計學差異 。這表明 TP53 突變可能是影響 WM 患者預后的重要因素 。

　　3.4 后續治療效果

　　在接受新治療的 38 例患者中，依魯替尼治療患者（n = 17）未達到第二次進展的中位時間，而接受其他選擇治療的患者為 30.8 個月 （95% CI，16.9 至 NA），p = 0.005 。這顯示依魯替尼在 obinutuzumab 和 艾代拉里斯 聯合治療進展后仍然是一種有效的治療方法 。

　　3.5 安全性結果

　　艾代拉里斯 的毒性是該聯合治療的主要限制因素 。常見的不良反應包括腹瀉、疲勞、肺炎、肝功能異常等 。部分患者因嚴重不良反應需要調整藥物劑量或暫停治療 ，少數患者因無法耐受毒性而停止治療 。

　　四、討論

　　4.1 聯合治療的療效

　　本研究 6 年更新結果表明，obinutuzumab 和 艾代拉里斯 聯合治療在復發 / 難治性 WM 患者中具有一定療效，中位 PFS 達到 25.4 個月，5 年 OS 為 72.9% 。該結果與既往類似研究相比具有競爭力，顯示出該聯合治療方案在高危基因型譜人群中的潛在價值 。其療效可能源于 obinutuzumab 對 CD20 陽性細胞的靶向殺傷作用，以及 艾代拉里斯 對 PI3Kδ 信號通路的抑制，二者協同作用抑制腫瘤細胞生長和存活 。

　　4.2 基因型的影響

　　研究首次在長期隨訪中明確了 TP53 突變對接受固定持續時間無化療方案治療的 WM 患者的影響，TP53 突變患者 OS 顯著縮短 。TP53 作為重要的抑癌基因，其突變可能導致腫瘤細胞對治療的抵抗，影響患者預后 。而 CXCR4 突變對 PFS 和 OS 無明顯影響，這與部分其他研究結果存在差異，可能與研究樣本量、檢測方法或患者群體特征不同有關 ，需要進一步擴大樣本量和深入研究加以驗證 。

　　4.3 后續治療選擇

　　本研究發現依魯替尼在 obinutuzumab 和 艾代拉里斯 聯合治療進展后仍然有效，為復發 / 難治性 WM 患者提供了新的治療序貫選擇 。依魯替尼作為布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，通過阻斷 BTK 信號通路發揮抗癌作用 。這提示在 WM 治療中，合理序貫不同靶向藥物可能延長患者生存期，提高治療效果 。

　　4.4 安全性問題

　　艾代拉里斯 的毒性是該聯合治療面臨的主要挑戰 。其導致的腹瀉、肝功能異常等不良反應可能影響患者的生活質量和治療依從性 。在臨床應用中，需要密切監測患者的不良反應，及時調整治療方案，以平衡療效與安全性 。未來研究可探索優化給藥劑量、聯合其他藥物減輕毒性等策略，提高該聯合治療方案的安全性和耐受性 。

　　五、結論

　　本研究 6 年更新結果顯示，obinutuzumab 和 艾代拉里斯 聯合治療復發 / 難治性華氏巨球蛋白血癥在高危基因型譜人群中具有一定療效，但 艾代拉里斯 的毒性限制了其應用 。研究首次揭示 TP53 突變對接受固定持續時間無化療方案患者的影響，為 WM 患者預后評估提供新依據 。此外，依魯替尼在該聯合治療進展后仍是有效的治療選擇 。未來需要進一步優化治療方案，探索減輕毒性的方法，并開展更多研究以明確不同基因型對治療反應的影響，為復發 / 難治性 WM 患者提供更有效、安全的治療策略 。

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