外周自然殺傷（NK）/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTL）是一種罕見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，與EB病毒感染密切相關(guān)，預(yù)后不良。對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性ENKTL（R/R ENKTL）患者，現(xiàn)有治療策略效果有限，預(yù)后極差。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）因能激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，成為潛在的治療選擇。然而，單藥ICIs的療效仍不理想，需開發(fā)新的聯(lián)合治療策略。本研究旨在評(píng)估西米普利單抗（抗PD-1抗體）與艾沙妥昔單抗（抗CD38抗體）聯(lián)合治療在R/R ENKTL中的療效和安全性。

　　本研究為II期、單臂臨床試驗(yàn)，于2021年至2024年間在六個(gè)研究中心進(jìn)行，共招募37名R/R ENKTL患者。入選標(biāo)準(zhǔn)包括病理學(xué)確診、至少一種化療方案后復(fù)發(fā)或難治、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分≥2分、年齡≥18歲、有可測(cè)量病灶及特定的生化指標(biāo)要求。排除標(biāo)準(zhǔn)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和既往接受過異基因干細(xì)胞移植的患者。治療方案為靜脈注射西米普利單抗和艾沙妥昔單抗，西米普利單抗在第1和第15天給藥，前六個(gè)周期劑量為250 mg，后續(xù)增至350 mg，每三周一次；艾沙妥昔單抗在第2和第16天給藥，劑量為10 mg/kg，前六個(gè)周期后調(diào)整為每四周一次。治療持續(xù)至患者撤回同意、出現(xiàn)不可接受的不良事件、疾病進(jìn)展或研究者決定停止，最長治療期限為兩年。主要終點(diǎn)為完全緩解（CR）率，次要終點(diǎn)為總體緩解率（ORR）、總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）和安全性。

　　研究結(jié)果

　　在37名患者中，CR率為51%（19/37），超過了預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)40%的目標(biāo)。ORR為65%（24/37）。中位隨訪30.2個(gè)月后，中位PFS為9.5個(gè)月，而中位OS尚未達(dá)到。達(dá)到CR的患者接受了中位28個(gè)周期的治療，響應(yīng)者的中位響應(yīng)持續(xù)時(shí)間為29.4個(gè)月。結(jié)構(gòu)變異破壞PD-L1的3'-UTR和高PD-L1表達(dá)在響應(yīng)者中被觀察到。

　　安全性分析

　　大多數(shù)治療相關(guān)的不良事件（AEs）為輕度至中度，無4級(jí)AEs報(bào)告。最常見的AE是輸注相關(guān)反應(yīng)，發(fā)生在15名患者（41%）中，特別是在誘導(dǎo)期的第一個(gè)或第二個(gè)治療周期。這些反應(yīng)可控，無患者因AE停藥。誘導(dǎo)期有兩名患者因3級(jí)不良事件延遲治療，但均恢復(fù)后繼續(xù)治療。一名患者出現(xiàn)3級(jí)膿毒癥休克后退出研究，另一名患者小腸穿孔后恢復(fù)治療。一名CR狀態(tài)的患者出現(xiàn)腦梗死，最終因疾病復(fù)發(fā)死亡。

　　本研究表明，西米普利單抗和艾沙妥昔單抗聯(lián)合治療在R/R ENKTL中顯示出持久且可管理的抗腫瘤活性。CR率為51%，ORR為65%，中位響應(yīng)持續(xù)時(shí)間為29.4個(gè)月。大多數(shù)治療相關(guān)的不良事件為輕度至中度，無治療相關(guān)死亡。結(jié)構(gòu)變異破壞PD-L1的3'-UTR和高PD-L1表達(dá)與治療響應(yīng)相關(guān)。這些結(jié)果支持聯(lián)合PD-1和CD38抑制作為一種有前景的治療策略，特別是在R/R ENKTL患者中。

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