他澤司他（Tazemetostat）是一種EZH2抑制劑，最近被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準為首個KMT（賴氨酸甲基轉移酶）抑制劑，標志著KMT抑制劑在治療多種癌癥類型中的廣泛應用前景。

　　一、他澤司他的作用機制

　　EZH2與PRC2：EZH2是多梳體抑制復合體2（PRC2）的主要催化亞基，而PRC2是一種重要的表觀遺傳調控復合體。它通過甲基化組蛋白H3的第27位賴氨酸（H3K27）來抑制基因的轉錄。

　　抑制EZH2的作用：通過靶向PRC2的活性，無論是直接抑制其催化活性，還是通過干擾其與組蛋白或其他PRC2蛋白的相互作用，都可以減少H3K27的甲基化，從而重新激活被PRC2抑制的基因，影響腫瘤細胞的生長和存活。

　　二、他澤司他的獲批現狀

　　2020年1月：被FDA批準用于治療16歲及以上的轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤的成人和兒童患者。

　　2020年6月：再次獲得FDA批準，用于治療攜帶EZH2突變的濾泡性淋巴瘤（FL）患者，這些患者至少已經接受過兩次全身治療。

　　后續批準：FDA進一步批準他澤司他用于復發或難治性EZH2突變型FL患者，這些患者在接受至少兩種既往全身治療后，或在沒有其他令人滿意的替代治療方案的情況下，可以選擇他澤司他進行治療。

　　三、他澤司他的主要臨床療效

　　NCT01897571: E7438-G000-101：

　　I期研究：主要針對復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、晚期實體瘤患者。共有21例患者參與，總緩解率（ORR）為38%，包括5個部分緩解（PR）和3個完全緩解（CR）。

　　II期研究：在EZH2突變的FL患者中，客觀反應率（ORR）為69%；在EZH2野生型（WT）患者中，ORR為35%。

　　NCT02889523: Epi RCHOP：一項Ib期研究，將他澤司他聯合R-CHOP用于60-80歲DLBCL患者的一線治療，完全緩解（CR）率為76.5%。

　　實體瘤：在BAP1失活的復發/難治性惡性間皮瘤患者中，他澤司他顯示出良好的抗腫瘤活性；在治療成人上皮樣肉瘤的試驗中，也取得了一定的療效。

　　四、他澤司他的安全性和耐受性

　　常見不良反應：包括惡心、乏力、疲勞、脫發、皮膚干燥、腹瀉等，主要是1級或2級。

　　嚴重不良反應：在II期研究期間并不常見，包括中性粒細胞減少、血小板減少、貧血等。

　　聯合治療的安全性：在他澤司他聯合R-CHOP治療的臨床試驗中，便秘的發生率較高，可能與試驗中納入了接受長春新堿治療的老年人群有關。

　　他澤司他與免疫療法的結合

　　他澤司他的批準使用是伴隨診斷測試來檢測腫瘤組織中的EZH2突變。然而，這種檢測方法可能沒有完全考慮FL的分子和克隆異質性。

　　更敏感的測試方法：使用循環腫瘤DNA（ctDNA）測試可能更準確地反映腫瘤的基因狀態，有助于更精確地識別可能從他澤司他治療中受益的患者。

　　更廣泛的治療潛力：他澤司他在沒有EZH2突變的腫瘤患者中也顯示出一定的臨床活性，這可能與其在免疫環境中的作用或存在脫靶效應有關。

　　隨著對他澤司他研究的深入，我們有望更全面地了解其在不同癌癥類型中的療效和安全性。他澤司他可能與其他藥物或療法聯合使用，以提高治療效果并降低耐藥性。

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