PIK3CA激活性突變在乳腺癌中是一個重要的治療靶點，因為它與HER2靶向治療的耐藥性相關。為了克服這種耐藥性，研究人員探索了聯合抑制HER2、HER3和PI3K的策略，并開展了一項I期研究，評估阿培利司（Alpelisib）、曲妥珠單抗（Trastuzumab）和LJM716（HER3靶向抗體）的聯合治療在攜帶PIK3CA突變的HER2陽性（HER2+）轉移性乳腺癌（MBC）中的活性。

　　在這項研究中，患者被分為兩組。A組最初每天接受阿培利司治療，但由于觀察到多起≥3級的不良事件，如腹瀉、低鉀血癥、肝酶異常等，阿培利司的最大耐受劑量（MTD）被確定為250 mg/日。基于A組的結果，B組采用了間歇性給藥方案，阿培利司的MTD提高到350 mg，連用4天，然后停藥3天。盡管如此，B組仍然觀察到了多起≥3級的不良事件，主要是胃腸道毒性。

　　在療效方面，17位可評估患者中有1位獲得了部分緩解，14位的病情穩定，但2位在最佳反應時出現了疾病進展。值得注意的是，有5位患者的病情穩定超過了30周，這表明聯合治療在某些患者中可能具有持久的療效。

　　此外，治療前后的組織mRNA譜分析證實，阿培利司成功地抑制了PIK3CA靶標，并通過誘導下游信號傳導和反饋通路發揮了治療作用。

　　阿培利司、曲妥珠單抗和LJM716的聯合治療在攜帶PIK3CA突變的HER2+ MBC中顯示出了一定的療效，但受到胃腸道毒性的限制。

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