胃腸道間質瘤（GIST）代表了臨床有效靶向抑制癌癥致癌驅動突變的范例。目前有五種藥物被定位為治療晚期或轉移性胃腸道間質瘤患者的標準治療藥物。這是對 KIT 和 PDGFRA胃腸道間質瘤 致癌驅動因素以及與腫瘤進展相關的耐藥機制持續深入了解的結果。

　　與一線伊馬替尼的活性相比，已批準和/或研究的靶向藥物在疾病晚期的臨床益處非常有限。瑞派替尼Ripretinib是一種新型開關袋抑制劑，對 KIT 和 PDGFRA 癌蛋白具有廣泛的活性，最近在 I 期至 III 期臨床試驗中證明了其抗腫瘤活性。因此，瑞派替尼Ripretinib已成為晚期、多重耐藥胃腸道間質瘤 患者的新治療標準。

　　INVICTUS研究

　　研究

　　· INVICTUS是一項國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（NCT03353753），旨在評估瑞派替尼與安慰劑在晚期GIST患者中的安全性、耐受性和有效性。

　　· 患者入選條件：患有不可切除的局部晚期或轉移性GIST，且之前已接受過伊馬替尼、舒尼替尼和瑞格非尼治療。

　　主要數據：

　　· 無進展生存期（PFS）：瑞派替尼組的中位PFS為6.3個月，而安慰劑組僅為1.0個月。瑞派替尼顯著降低了84%（另一說法為85%）的疾病進展或死亡風險（危險比為0.15，p<0.0001）。

　　· 總生存期（OS）：瑞派替尼組的中位OS為15.1個月（另一說法為尚未達到），而安慰劑組為6.6個月（另一說法為6.3個月）。與安慰劑相比，瑞派替尼組的死亡風險降低了58%（危險比為0.36）。

　　· 客觀緩解率（ORR）：瑞派替尼組的ORR為11.8%，而安慰劑組為0%。

　　安全性：

　　· 瑞派替尼組報告的常見副作用包括食欲不振、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、胃痛、疲倦、肌肉疼痛、頭發稀疏、脫發、血液檢查異常、手或腳上有嚴重皮疹等。大多數不良反應為1/2級，但需注意3/4級不良反應的發生。

　　中國橋接試驗

　　研究

　　· 中國橋接試驗旨在評估瑞派替尼在中國晚期GIST患者中作為四線或后續治療的療效、安全性和藥代動力學。

　　主要數據：

　　· 無進展生存期（PFS）：在39名入組患者中，根據主要數據截止日期，中位PFS（90% CI）為7.2（2.9-7.3）個月，達到了搭橋成功的標準。

　　· 客觀緩解率（ORR）：基于獨立放射學審查（IRR）的ORR（95% CI）為18.4%（7.7%-34.3%），高于全球INVICTUS研究中的ORR。

　　· 安全性：大多數治療相關的不良事件（TRAE）為1/2級，僅有少數患者經歷了3/4級TRAE。

　　INTRIGUE研究及其中國橋接試驗

　　研究

　　· INTRIGUE是一項全球隨機、開放的III期臨床試驗，旨在比較瑞派替尼與舒尼替尼在二線治療GIST中的療效和安全性。其中國橋接試驗則進一步驗證這一結果在中國患者中的適用性。

　　主要數據（中國橋接試驗）：

　　· 無進展生存期（PFS）：在AP ITT人群中，瑞派替尼組和舒尼替尼組的中位PFS分別為10.3個月和8.3個月，差異無統計學意義。但在攜帶KIT外顯子11突變的患者中，瑞派替尼組的PFS顯著優于舒尼替尼組。

　　· 安全性：瑞派替尼組發生3/4級治療相關不良事件的患者較少，顯示出良好的安全性譜。

　　綜合以上研究數據，瑞派替尼在治療經過伊馬替尼、舒尼替尼和瑞格非尼等TKI進展的晚期GIST患者中顯示出顯著的療效和良好的安全性。其獨特的雙重作用機制使得瑞派替尼能夠廣泛抑制多種KIT和PDGFRA突變，從而延長患者的無進展生存期和總生存期，并改善生活質量。

　　基于這些數據，美國食品和藥物管理局已于 2020 年批準瑞派替尼Ripretinib用于治療伊馬替尼、舒尼替尼和瑞格非尼進展的胃腸道間質瘤 患者。

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