阿伐曲波帕Avatrombopag (Doptelet ) 是在美國和歐盟批準的口服第二代TPO-RA，用于治療對難治性或對治療反應不足的成人原發性慢性ITP患者；該藥物還在美國被批準用于治療計劃接受手術的成年CLD患者的血小板減少癥，并在歐盟被批準用于治療計劃接受侵入性手術的成人CLD患者的嚴重血小板減少癥。本文總結了阿伐曲波帕的藥理學特性。

　　內源性配體血小板生成素是血小板生成的主要調節劑，主要通過刺激巨核細胞生長。其受體在許多造血細胞上表達，包括干細胞、巨核細胞集落形成細胞和成熟血小板，并以二聚體形式存在，每個單體含有兩個細胞因子受體同源結構域。血小板生成素僅與遠端結構域結合，激活受體并啟動幾種信號轉導途徑，特別是 JAK/STAT，還有MAPK和各種抗凋亡途徑。在體外，阿伐曲波帕以濃度依賴性方式誘導表達人血小板生成素受體的鼠Ba/F3細胞增殖 (EC 503.3 nmol/L)，具有與重組人血小板生成素 (rhTPO) 相似的最大活性。不表達血小板生成素受體的Ba/F3細胞對藥物沒有反應，表明其活性取決于受體的存在。進一步分析顯示，阿伐曲波帕在這些細胞中誘導了STAT3和STAT5的酪氨酸磷酸化，以及MAPK (ERK) 的蘇氨酸磷酸化。

阿伐曲波帕的作用機制

　　阿伐曲波帕還以濃度依賴性方式促進巨核細胞從人臍血CD34+ 細胞分化（EC5025.0nmol/L)，最大活性與rhTPO相似。用阿伐曲波帕 產生的人類巨核細胞集落與用rhTPO產生的那些具有相似的形態學特征。在與阿伐曲波帕和rhTPO聯合培養的G-CSF動員的人外周血CD34+ 細胞中，巨核細胞增殖比單獨使用rhTPO高200%。與單獨使用阿伐曲波帕或rhTPO相比，聯合使用的造血和巨核細胞祖細胞的增殖也更大，表明在成熟過程的早期有累加效應。在離體人血小板中，阿伐曲波帕 的存在對放射性標記的rhTPO與TPO受體的結合沒有影響，這表明該藥物與受體上的不同位點結合，而不是內源性配體。

　　在移植了人胎肝CD34+細胞的非肥胖糖尿病/嚴重聯合免疫缺陷小鼠體內，口服阿伐曲波帕產生了人血小板計數的劑量依賴性增加。

　　基于血小板生成素已被證明可降低血小板活化閾值，已研究阿伐曲波帕 對取自參與III期ADAPT-1和 ADAPT-2研究的CLD患者的血小板的影響。阿伐曲波帕治療與血小板計數增加有關，但未觀察到血小板活化或血小板反應性增加。

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