丙酚替諾福韋（TAF）是當前歐洲肝臟研究學會（EASL）和美國肝病研究學會（AASLD）指南推薦用于治療慢性乙型肝炎（以下簡稱為“慢乙肝”）的一線口服核苷（酸）類似物（NA）。

　　TAF對比替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療144周的療效、安全性和耐藥數據如何？

　　TAF對比TDF治療研究144周數據分析共納入1298例慢乙肝患者[110研究中的873例乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）陽性患者；108研究中的425例HBeAg陰性患者]按2︰1的比例隨機分組，分別接受TAF（25 mg，QD）或TDF（300 mg，QD）治療。治療96周后，根據方案修正，50%的入組患者繼續雙盲治療1年，其余患者進入開放標簽階段，接受開放標簽的TAF繼續治療。根據已公開的48周和96周數據，TAF具有不劣于TDF的抗病毒活性和明顯更優的腎臟、骨骼安全性特征。

　　在AASLD 2018年會上，報告了TAF和TDF治療3年的療效和安全性比較結果。共1118例患者被納入分析（HBeAg陽性患者759例，HBeAg陰性患者359例），其中，TAF治療者866例（包括雙盲和開放標簽階段），TDF治療者252例（包括雙盲治療3年、提前停藥以及在96周時未進入TAF開放標簽治療階段的患者）。

　　不同組別和不同研究的患者基線特征相似（匯集數據）：平均年齡40歲，63%為男性，78%為亞裔，大部分為基因C、D型（各為48%和26%），平均HBV DNA為7.0 log IU/ml（34%的患者HBV DNA在8 log IU/ml以上），25%曾經接受過NA治療。

　　研究結果01治療144周，TAF與TDF維持相似的高病毒學抑制率，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常率更高

　　治療144周時，各研究中的TAF與TDF治療均維持相似的高病毒學控制率（HBV DNA＜29 IU/ml），在HBeAg陰性患者中，TAF組和TDF組的病毒學應答率分別為87%和85%（P=0.71）；在HBeAg陽性患者中，兩組的病毒學應答率分別為74%和71%。

　　TAF治療患者的血清ALT復常率（男性≤35 U/L，女性≤25 U/L）更高，HBeAg陰性患者和HBeAg陽性患者分別為71%和64%，TDF組則分別為59%（P=0.052）和53%（P=0.01）。按照中心實驗室標準，TAF組的ALT復常率也顯著高于TDF組。

　　在HBeAg陽性患者中，兩個治療方案組的血清學應答率相似，TAF組和TDF組分別有24%和22%的患者在治療3年后HBeAg消失。

　　在接受TAF治療的患者中分別有1例（0.4%）HBeAg陰性患者和8例（1.4%）HBeAg陽性患者乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）消失；在接受TDF治療的患者中，有3例HBeAg（1.7%）陽性患者HBsAg消失。

　　治療144周，TAF與TDF的整體安全性相似，但TAF組的腎臟和骨骼安全性持續改善

　　整體上，TAF和TDF的安全耐受性好。兩組的不良事件（AE）和嚴重AE相似，因不良事件停藥率低。

　　治療3年，與TDF組相比，TAF組的估計腎小球濾過率（eGFRCG，采用Cockcroft-Gault公式計算）的下降更少，更低比例的患者慢性腎臟病（CKD）分級加重，更多患者表現為CKD分級改善，并且近端小管蛋白尿標志物變化更小。

　　治療3年，髖關節和脊柱骨密度（BMD）的下降百分比均值在TDF治療的患者中明顯高于TAF治療的患者（圖4）。TAF組BMD下降的患者比例更低，骨轉換標志物顯示出下降或僅有輕微增加。

　　TAF治療慢乙肝患者144周零耐藥

　　在TAF的全球Ⅲ期試驗中，使用TAF治療96周未檢出與TAF或TDF耐藥有關的位點置換，即未出現耐藥。

　　該研究針對的是TAF對比TDF全球Ⅲ期試驗的隊列，對于治療24周及以上、在144周時或提前停藥時HBV DNA仍≥69 IU/ml的所有患者，使用Illumina Mi-Seq深度測序法對乙型肝炎病毒（HBV）基因的pol/RT區測序，報告一致性序列水平變化15%以上的序列改變。病毒學突破（VB）定義為獲得HBV DNA＜69 IU/ml之后，2次檢測HBV DNA≥69 IU/ml或HBV DNA水平較最低水平升高1.0 log IU/ml或以上。對于依從試驗藥物[通過血漿替諾福韋（TFV）濃度判定]的VB患者、出現保守位點置換的患者或見于＞1例患者的多態位點置換，進行體外表型分析。

　　9.9%的入組患者在末次訪視時符合測序標準，其中TAF治療人群（雙盲和開放標簽階段）10.4%，TDF治療人群（雙盲）7.5%。對所有患者（128例）的測序結果顯示，63例無序列改變、22例由于病毒載量過低而無法測序、31例有多態位點置換、12例有保守位點置換，保守位點的改變都不重復。

　　144周時，3.5%（46/1298）的患者出現了VB（其中57%證實為不依從）。這些患者的測序結果提示，他們的序列改變類型分布與整體隊列相似。另外，經治和初治患者的序列改變類型分布也是相似的。

　　23例無法確定不依從試驗方案的VB患者接受了表型分析，結果顯示其對試驗藥物均敏感。對所有49例符合標準患者的表型分析均未檢測到TAF或TDF（TFV）表型耐藥。這說明兩個藥物治療144周未產生耐藥。

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