免疫細胞就像體內的警察，當人體出現腫瘤細胞時，抗腫瘤淋巴細胞就會被激活，去識別和殺滅這些腫瘤細胞，這就是免疫監視。但是，在腫瘤細胞的微環境中，免疫抑制分子，像細胞毒性T淋巴細胞相關抗原（CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白和其受體（PD-1/PD-L1）常常是過表達的，使得腫瘤可以逃脫機體的免疫監視。針對這種現象，抗CTLA-4單克隆抗體（ipilimumab，商標名：Yervoy）和抗PD-1單克隆抗體（nivolumab/pembrolizumab）的相繼出現，為腫瘤的治療提供了全新的方法。

　　但是，這些免疫抑制因子對自身免疫反應也起著重要的作用，一旦他們被抑制，一方面卻是可以在一定程度上強化腫瘤特異性淋巴細胞對腫瘤組織的攻擊和清除，但是另一方面也在一定程度上解除了免疫系統對自身正常組織的耐受，出現一系列免疫相關的不良事件（Immune-related adverse events，IRAEs）。當然，人們也一直在找尋方法避免這些不良反應的發生，比如使用類固醇激素進行抑制，但是這種方法也會抑制腫瘤特異性淋巴細胞對腫瘤組織的攻擊，從而降低了藥物的療效。

　　常見的自身免疫不良反應有哪些？

　　1：皮疹

　　Ribas A等人曾對39名使用抗CTLA-4藥物的惡性腫瘤病人（34名黑色素瘤，4名腎細胞癌，1名結腸癌）進行過免疫副作用的研究，發現在使用抗CTLA-4藥物后，皮炎往往是最為常見的免疫副作用，典型的皮炎經常在用藥2周內出現，且至少持續1個月，主要表現為瘙癢性的紅色斑丘疹。在皮疹的治療上，對于不良反應分級為1、2級的，常用止癢劑和類固醇激素進行局部涂抹，但是在使用類固醇激素涂抹前，我們必須確保皮膚并沒有發生感染。而對于3、4級的不良反應，首先要做的是進行皮膚組織活檢，已確定皮膚損傷的等級，系統性的使用類固醇激素也是一種比較合適的方法。

　　2：結腸炎

　　Beck KE等人對198名使用ipilimumab的腫瘤患者進行了研究（包括腎細胞癌和黑色素瘤），發現免疫性結腸炎的表現與克羅恩病有很多類似的地方，在腸鏡下都能觀察到粘膜出現潰瘍和紅疹，腸隱窩內會出現淋巴細胞和中性粒細胞炎癥，在部分病例中還會出現隱窩濃重和肉芽腫]。在出現腸炎癥狀時，區分腸炎的原因十分重要，必須排除由感染引起的腸炎，糞便的病原體檢查就是一種重要的方法，而腹部的CT檢查也能幫助明確腸炎的嚴重程度和具體范圍。對于級別僅為1、2級的自身免疫性腸炎，可使用布地奈德進行治療，對于比較嚴重的腸炎，系統性全身性的類固醇治療就是必須的了。而某些病例有時會出現激素治療耐受的腸炎癥狀，此時可能需要短期使用抗腫瘤壞死因子α抗體英夫利昔。

　　3：甲狀腺功能紊亂

　　Topalian SL等人在對296名使用抗PD-1治療的病人進行了研究，發現在出現甲狀腺功能紊亂的患者中，功能減退的患者要明顯多于功能亢進的患者。因為游離T3、T4的減少，患者會出現促甲狀腺激素（TSH）的增高。在有些病人身上，有時會出現甲狀腺功能亢進的現象，此時可使用非選擇性β受體阻滯劑，像普萘洛爾，用以控制癥狀。Orlov S等人的研究發現，在大多數的案例中，甲狀腺功能亢進常能自然緩解，且最終會轉變為甲狀腺功能減退。

　　4：自身免疫性肝炎

　　在Robert C等人的研究中，他們發現低于5%的病人會出現血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或是天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平的升高，所以對于醫生來說，如果病人在治療后出現這些癥狀，就有可能是出現了自身免疫性肝炎，需要進一步關注。病人常沒有明顯的特異性癥狀，僅僅表現為實驗室檢查的異常。在診斷自身免疫性肝炎時，各類病毒性肝炎需要首先被排除，而CT和B超也可以用來排除肝上的轉移性腫瘤。Kim KW等人的研究也發現，部分自身免疫性肝炎的患者會出現肝臟的重大、門靜脈周圍的水腫和淋巴結腫大。當然，確診自身免疫性肝炎需要對肝組織進行組織活檢。在治療方面，對于一般的自身免疫性肝炎患者，使用類固醇激素是必須的，對于激素治療耐受的患者，Johnson PJ等人的研究發現可以同時使用咪唑硫嘌呤或MMF。

　　5：免疫相關性肺炎

　　Topalian SL等人的研究發現，大約有1%左右的病人會出現免疫相關性肺炎。此類肺炎常常會嚴重到危及生命，所以需要對病人的呼吸情況加以關注。CT上常表現為肺部組織的網格狀毛玻璃樣改變，且會隨著用藥時間的延長而不斷加重。

　　雖然抗CTLA-4單克隆抗體和抗PD-1單克隆抗體可能給病人多個器官系統帶來自身免疫性損傷，但是此類抗腫瘤新藥確實為人類戰勝腫瘤提供了重要的武器，許多病人正是被此類新藥所挽救，而我們接下來要做的就是不斷提高藥物抗腫瘤的特異性，不斷減少其對自身免疫系統的干擾。

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