T-DM1獲批用于HER2陽性晚期乳腺癌二線治療。然而，對于那些既往接受過多線抗HER2治療的患者，T-DM1單藥治療的ORR低，PFS短。近期有研究發現，在既往接受過曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗耐藥的晚期乳腺癌患者中，T-DM1聯合來那替尼neratinib療效更佳。

　　來那替尼neratinib是一種口服的小分子TKI，目前已經美國FDA批準用于HER2陽性患者輔助治療。在早期Ⅱ研究中，來那替尼neratinib單藥治療HER2陽性既往接受或未接受過曲妥珠單抗治療的轉移性乳腺癌的ORR分別為24%和26%。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1等單抗類藥物主要通過與HER2胞內段結合來發揮抗腫瘤作用，而來那替尼neratinib則通過不可逆的結合胞內ATP口袋閾起作用。因此，T-DM1和neratinib通過不同的作用機制來實現抗HER2作用，且具有不同的毒性譜。兩者單獨應用，在曲妥珠單抗耐藥的患者中均顯示出一定的療效，聯用效果如何？

　　這是一項ⅠB期、多中心、開放、劑量爬坡的研究，在HER2陽性轉移性乳腺癌患者評估T-DM1聯合neratinib的初步療效和安全性。研究納入年齡18歲或以上，ECOG PS評分0~1分，HER2陽性乳腺癌，HR陽性或陰性，有可測量病灶。在新輔助/輔助或一線治療中接受過曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療后耐藥。患者在第一天接受3.6mg/kg T-DM1治療，3周為一個周期，聯合口服neratinib治療，4個劑量爬坡隊列（120、160、200或240mg）。這一研究旨在評估聯合方案的初步療效和安全性，并探索Ⅱ期研究的最佳劑量。

　　安全性評估：25例患者可以進行劑量限制性毒性（DLT）評估，27例患者可以進行不良事件（AE）評估。所有患者均報道了至少1個AE（1至4級）。1例患者因為胃腸道毒性導致4度低鉀血癥。最常見的3度毒性為腹瀉（22%）、電解質不平衡（15%）、血小板減低（15%）、脫水（11%）和惡心（11%）。腹瀉是最常見的AE，所有級別腹瀉發生率為93%（23例）：其中1度、2度、3度腹瀉發生率分別為19%、52%和22%，總結見下表1。推薦的Ⅱ期研究劑量，neratinib為160mg，聯合全量T-DM1治療時，未觀察到DLTs。

　　療效評估：19例患者可以進行療效評估。6例患者在第一周期時出現DLT，無法進行療效評估。在3例患者中觀察到CR，療效持續事件分別為364天、510天和969天；9例患者取得確認的PR；2例患者為SD；5例患者為PD。在基線合并腦轉移的6例患者中，5例患者治療后出現顱外進展，第6例患者取得PR，療效持續時間330天，最后出現顱內進展。另一個患者在療效控制510天新發顱內病灶，但系統性病灶仍取得CR。

　　目前來那替尼還沒在國內上市，所以患者只能在上市國家和地區購買，但因為都是原研藥，價格十分的昂貴，國內患者購買也沒有什么優惠。不過幸好，來那替尼仿制藥Hernix已經在孟加拉上市了，該藥是由孟加拉碧康制藥生產，是全球首仿藥，也是目前唯一獲得政府批準合法生產的仿制藥，孟加拉是新仿制藥大國，而碧康制藥是孟加拉最大的制藥工廠之一。

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