曲格列汀

　　商品名：Zafatek

　　藥品名：Trelagliptin Succinate

　　規　格：100mg

　　適應癥：糖尿病

　　藥品說明書

　　【禁忌】（以下患者禁用）

　　（1）嚴重酮癥、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于輸液、胰島素快速校正高血糖是必要的，故不適合使用本品。]

　　（2）嚴重感染、手術前后、嚴重創傷患者[由于需要注射胰島素控制血糖，故不適合使用本品。]

　　（3）嚴重腎功能障礙患者或需透析的晚期腎衰竭患者[由于本品主要經腎臟排泄，排泄延遲可能導致本品的血藥濃度上升。]（見【藥代動力學】）

　　（4）對本品的成份有過敏史的患者

　　【功能主治】

　　2型糖尿病

　　【用法·用量】

　　通常成人每周一次口服曲格列汀100mg。

　　（1）在中度腎功能損害患者中，排泄延遲可導致本品的血藥濃度上升。給藥量參照下表減量。（見【藥代動力學】）

　　（2）以下幾點患者指導。

　　1）本品為每周服用1次藥物，應在每周的同一天服用。

　　2）本品忘記服用時，在注意到這點時按規定劑量服用，之后在每周的同一天服用。

　　【使用上的注意】

　　1.慎重給藥（以下患者慎用）

　　下列患者或狀態：

　　（1）中度腎功能損害患者（見<用法用量相關使用上的注意>、【藥代動力學】）

　　（2）正在使用磺脲類藥物或胰島素制劑的患者[與其他DPP-4抑制劑并用時有嚴重低血糖的報道]（見「重要注意事項」、「相互作用」、「嚴重不良反應」）

　　（3）腦垂體功能不全或腎上腺功能不全[有引發低血糖的風險]

　　（4）營養不良、饑餓、飲食不規律、進食量不足或虛弱狀態[有引發低血糖的風險]

　　（5）激烈肌肉運動[有引發低血糖的風險]

　　（6）飲酒過量者[有引發低血糖的風險]

　　2.重要的注意事項

　　（1）應注意，由于本品與其他糖尿病藥物并用時有引發低血糖的風險，因此在與這些藥物并用時需對患者詳細說明低血糖癥狀及其處理方法。尤其是與磺脲類藥物或胰島素制劑并用時，有低血糖風險增加的可能。為了降低磺脲類藥物或胰島素制劑的低血糖風險，在合并使用這些藥物時考慮減少磺脲類藥物或胰島素制劑的用量。（見「慎重給藥」、「相互作用」、「嚴重不良反應」）

　　（2）本品為1周口服1次藥物，停止給藥后作用仍然持續，應足夠留意血糖水平相關不良反應的發生。（見【藥代動力學】和【藥效藥理】）

　　此外，本品停用后，當使用其他糖尿病藥物時，根據血糖控制狀況等考慮其開始用藥時間及用量。

　　（3）僅適用于確診為糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量異常·尿糖陽性等、糖尿病類似癥狀（腎性糖尿、甲狀腺功能異常等）疾病的患者應注意。

　　（4）本品僅限在事先進行足夠的基本飲食療法、運動療法治療糖尿病效果不充分的情況下使用。

　　（5）本品給藥期間，除了定期檢查血糖外，用藥過程中應嚴密監測。使用本品2~3個月效果不佳時，應適當考慮其他治療。

　　（6）持續用藥期間，會存在不再需要給藥的情況。此外，由于患者不注意健康、合并感染等導致無效、效果不充分時，首要考慮膳食攝入量、血糖水平、有無感染等，應注意可否繼續往常給藥、藥物的選擇等。

　　（7）由于本品可引發低血糖癥狀，從事高空作業、駕駛汽車等患者用藥時應小心。（見「嚴重不良反應」）

　　（8）尚未研究與胰島素制劑并用時的臨床療效及安全性。

　　（9）本品與GLP-1受體激動劑均有通過GLP-1受體的降血糖作用，無兩者并用時的臨床試驗結果，有效性和安全性尚未得到證實。

　　3.相互作用

　　本品主要以原形藥物經腎臟排泄，據推斷其正常經腎小球過濾后在尿液中排泄。（見【藥代動力學】）

　　4.不良反應

　　審批時的國內臨床試驗中，901例中觀察到了包含臨床檢查值異常在內的不良反應有103例（11.4%），主要包括低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。

　　（1）嚴重不良反應

　　因為有發生低血糖（≥0.1%且＜5%）的可能，用藥時應充分觀察患者狀況。與其他DPP-4抑制劑、磺脲類藥物并用有出現嚴重低血糖癥狀、意識喪失的病例報告。當與磺脲類藥物并用時考慮減少磺脲類藥物的劑量。此外，本品用藥期間出現低血糖癥狀時通常給予蔗糖即可，而與α-葡萄糖苷酶抑制劑并用觀察到低血糖癥狀時，應給予葡萄糖。

　　（2）嚴重不良反應（同類藥物）

　　因為有可能出現急性胰腺炎，應進行充分的觀察。發生持續的劇烈腹痛、嘔吐等異常時，應停止給藥并采取適當措施。

　　因為有可能發生腸梗阻，應進行充分的觀察。發生嚴重便秘、腹脹、持續腹痛、嘔吐等異常時，應停止給藥并采取適當措施。

　　5.老年用藥

　　一般情況下，由于老年患者往往腎功能低下，注意不良反應的發生，用藥過程中充分觀察，慎重給藥。（見<用法用量相關使用上的注意>、「慎重給藥」和【藥代動力學】）

　　6.孕婦、產婦、哺乳期婦女等用藥

　　（1）孕婦或有懷孕可能性的婦女僅當確認治療上的獲益大于風險時才可應用。[尚未確立懷孕期間使用本品的安全性。在動物（大鼠）實驗中，已報告本品可透過胎盤。]

　　（2）哺乳期婦女應避免使用本品，不可避免時應停止哺乳。[在動物（大鼠）實驗中，已報告本品可分泌到乳汁中。]

　　7.兒童用藥

　　尚未確立體重低下新生兒、新生兒、嬰兒、幼兒或兒童對本品的安全性（無使用經驗）。

　　8.藥物過量

　　藥物過量時的安全性情況收集不充分。在以采用飲食運動療法或二甲雙胍單藥治療時血糖控制不佳的2型糖尿病患者為對象的海外臨床試驗中，患者12周內連續每日口服本品100mg，觀察到的不良反應與安慰劑組相似。

　　9.使用上的注意

　　藥品交付時：本品為PTP包裝，應在指導下從PTP板取出服用。[誤食PTP板時，尖角可刺破食道粘膜，此外，已有發生穿孔引發縱隔炎等嚴重并發癥的報道。]

　　10.其他注意

　　已報道在海外臨床試驗中單次給予800mg曲格列汀時出現QT延長。（見【藥代動力學】）（本品批準的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）

　　【藥代動力學】

　　1.血藥濃度

　　（1）單次給藥

　　8名健康成人早餐前30分鐘單次口服曲格列汀100mg時的血藥濃度變化及藥代動力學參數，給藥168小時后血藥濃度平均值為2.1ng/mL。

　　（2）重復給藥

　　9名健康成人早餐前30分鐘1日1次單次口服曲格列汀100mg，3日后，連續11日早餐前30分鐘1日1次重復口服曲格列汀100mg時，給藥第1天的Cmax及AUC0-inf分別為544.3（122.0）ng/mL及5572.3（793.2）ng?h/mL，給藥第14天的Cmax及AUC0-tau平均值（標準偏差）分別為602.6（149.5）ng/mL及5292.9（613.8）ng?h/mL。

　　（本品批準的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）

　　（3）飲食的影響

　　12名健康成人早餐開始30分鐘后口服曲格列汀100mg時的Cmax及AUC0-inf分別與禁食狀態下給藥相比，分別增加了16.8%、減少了2.5%。

　　2.蛋白結合率

　　體外添加[14C]曲格列汀血漿濃度為0.1~10μg/mL時，蛋白結合率為22.1~27.6%。

　　3.代謝

　　（1）曲格列汀主要經CYP2D6的N-脫甲基化代謝為活性代謝產物M-I。應注意，人血漿中活性代謝產物M-I不足曲格列汀原形藥物的1%。

　　（2）體外，曲格列汀對CYP3A4/5顯示出較弱的抑制作用（直接抑制作用IC50值：100μmol/L以上；代謝衍生抑制作用IC50值：12μmol/L（1-羥基咪達唑侖活性）及28μmol/L（6β-羥基睪酮活性）），對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6無抑制作用，對CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4無誘導作用。

　　4.排泄

　　（1）12名健康成人早晨空腹或早餐開始30分鐘后單次口服曲格列汀100mg時，用藥168小時后曲格列汀累積尿中排泄率分別為76.6%、76.1%。

　　（2）曲格列汀是P-糖蛋白的底物，對P-糖蛋白介導的地高辛轉運有輕微的抑制作用（IC50值：500μmol/L以上）。此外，曲格列汀是有機陽離子轉運體OCT2的底物，對二甲雙胍的攝取顯示出體外抑制作用（IC50值：55.9μmol/L）。

　　5.腎功能損害時的藥代動力學（國外資料）

　　腎功能損害患者及健康成人單次口服曲格列汀50mg時的AUC0-tlqc及Cmax，與對應年齡、性別、人種及體重的健康成人相比，輕度腎功能損害患者（Ccr=50~80mL/min，6例）增加55.7%和36.3%，中度腎功能損害患者（Ccr=30~50mL/min，6例）增加105.7%和12.9%，嚴重腎功能損害患者（Ccr＜30mL/min，6例）增加201.4%和9.1%，晚期腎功能衰竭患者（6例）分別增加268.1%和下降13.8%。此外，血液透析4小時去除的曲格列汀量為給藥量的9.2%。（見【禁忌】、<用法用量相關使用上的注意>、「慎重給藥」）

　　（本品批準的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）

　　6.肝功能損害時的藥代動力學（國外資料）

　　中度肝功能損害患者（Child-Pugh※評分7~9，8例）及健康成人（8例）單次口服曲格列汀50mg時的AUC0-inf及Cmax，與對應年齡、性別、人種、吸煙史及體重的健康成人相比，分別增加了5.1%和減少了4.3%。

　　（本品批準的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）

　　7.藥物相互作用

　　（1）格列美脲

　　12名健康成人11天內每日1次重復服用曲格列汀200mg，用藥第11天單次并用1mg格列美脲，與合并用藥前相比，格列美脲原形藥物的AUC0-inf及Cmax平均值之比的點估計值[兩側90%CI]分別為103.5%[99.1，108.1]、121.5%[109.6，134.8]。

　　（本品批準的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）

　　（2）二甲雙胍（國外資料）

　　48名健康成人12天內服用曲格列汀100mg 1日1次及二甲雙胍1000mg 1日2次（交叉試驗），與合并用藥前相比，曲格列汀及二甲雙胍的AUC0-tau及Cmax調整后平均值之比的點估計值[兩側90%CI]分別為：曲格列汀105.0%[102.3，107.8]、108.5%[100.6，117.0]；二甲雙胍90.4%[84.1，97.2]、73.3%[66.6，80.6]。

　　（本品批準的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）

　　（3）咖啡因、甲苯磺丁脲、右美沙芬、咪達唑侖（國外資料）

　　18名健康成人11天內1日1次重復服用曲格列汀100mg，用藥第11天分別合并單次使用咖啡因200mg、甲苯磺丁脲500mg、右美沙芬30mg及咪達唑侖4mg，與合并用藥前相比，咖啡因、甲苯磺丁脲、咪達唑侖及各自代謝產物的調整后平均值之比兩側90%CI在80~125%范圍內。此外，右美沙芬的AUC0-tlqc及Cmax調整后平均值之比的點估計值[兩側90%CI]分別為117.9%[98.8，140.7]、111.3%[95.5，129.8]，代謝產物去甲右美沙芬的AUC0-tlqc、AUC0-inf及Cmax調整后平均值之比兩側90%CI在80~125%范圍內。

　　（本品批準的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）

　　8.對心電圖的影響（國外資料）

　　健康成人單次口服曲格列汀200mg（66例）或800mg（65例）時，同一時間QTcF間期相對基線變化值與安慰劑組之差的最大值（兩側90%置信區間的上限值）為：200mg組給藥6小時后為3.5（5.85）msec，800mg組給藥2小時后為11.0（13.77）msec（800mg組給藥1.5~8小時后置信區間上限值超過10msec）。

　　（本品批準的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）

　　【臨床試驗】

　　1.雙盲對照試驗（劑量探索試驗）

　　以飲食運動療法控制血糖不佳的2型糖尿病患者為對象，實施了安慰劑對照雙盲平行組間對比試驗，每周一次餐前服用曲格列汀100mg，服用12周。治療期結束時HbA1c（NGSP值）相對給藥前的變化值校正后平均值（標準偏差），曲格列汀100mg組為-0.54（0.068）%，安慰劑組為0.35（0.068）%。曲格列汀100mg組相對安慰劑組觀察到了明顯的HbA1c下降（基于給藥前HbA1c（NGSP值）為協變量的協方差分析模型、通過兩兩對比進行對比測試：p＜0.0001）。另外，各評價項目的平均值（標準偏差）分別列在下表中。給藥前HbA1c（NGSP值）平均值（標準偏差）曲格列汀100mg組為8.41（0.97）%，安慰劑組為8.15（0.95）%。

　　2.雙盲對照試驗（驗證試驗）

　　以飲食運動療法控制血糖不佳的2型糖尿病患者為對象，實施了阿格列汀對照雙盲平行組間對比試驗，分別服用曲格列汀100mg（每周一次餐前）、阿格列汀25mg（每日一次餐前），服用24周。治療期結束時HbA1c（NGSP值）相對給藥前的變化值校正后平均值的組間差異，驗證了曲格列汀100mg組相對阿格列汀25mg組的非劣性（允許限度：0.40%）。給藥前HbA1c（NGSP值）平均值（標準偏差），曲格列汀100mg組為7.73（0.85）%，阿格列汀25mg組為7.87（0.86）%。

　　3.長期用藥試驗

　　以飲食運動療法或飲食運動并用口服降糖藥控制血糖不佳的2型糖尿病患者為對象，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用52周的結果相對明顯。

　　4.DPP-4抑制劑（每日一次）變更試驗

　　以飲食運動療法加正在每日一次使用DPP-4抑制劑的2型糖尿病患者（14例）為對象，改用曲格列汀100mg（每周一次餐前），給藥12周的結果明顯降低。

　　【藥效藥理】

　　1.作用機制

　　本品經口攝入刺激后，通過抑制腸道中分泌的可使胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）失活的二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性， GLP-1的血中濃度上升，從而促進胰腺分泌糖依賴性胰島素。

　　2.藥理作用

　　（1）對DPP-4的抑制作用

　　體外選擇性抑制血漿中DPP-4活性（IC50值：2nmol/L）。此外，為了對比曲格列汀與阿格列汀的DPP-4活性抑制，在體外相同條件下比較了兩者的IC50值（nmol/L），分別為1.3及5.3。

　　以飲食運動療法血糖控制不佳的2型糖尿病患者為對象，實施了雙盲安慰劑對照平行組間對比試驗，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。最后一次給藥7日后的DPP-4活性抑制率平均值在曲格列汀100mg組為4%。

　　（2）增加活性GLP-1濃度

　　以飲食運動療法血糖控制不佳的2型糖尿病患者為對象，實施了雙盲安慰劑對照平行組間對比試驗，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。給藥12周后糖耐量試驗中活性型GLP-1濃度相對安慰劑組有顯著的增加。

　　（3）糖耐量改善作用

　　禁食一晚的肥胖2型糖尿病Wister大鼠及非肥胖2型糖尿病N-STZ-1.5大鼠單次口服曲格列汀，給藥1小時后口服葡萄糖進行糖耐量試驗，觀察到糖耐量改善作用。

　　【活性成份理化知識】

　　通用名：琥珀酸曲格列汀（Trelagliptin Succinate）[JAN]

　　化學名：2-({6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)-4-氟-苯甲腈單琥珀酸鹽

　　分子式：C18H20FN5O2·C4H6O4

　　分子量：475.47

　　熔 ?點：187.1℃

　　性 ?狀：琥珀酸曲格列汀為白色至類白色結晶或結晶性粉末，在水或二甲基亞砜中易溶，略溶于甲醇，在乙醇（99.5）、四氫呋喃或二乙胺中微溶，在乙腈或2-丙醇中極微溶解。

　　【審批條件】

　　制定并實施適當的藥品風險管理計劃。

　　【包裝】

　　患者使用PTP包裝：

　　100mg：20片（2片/板×10）

　　50mg：20片（2片/板×10）