【Litfulo(Ritlecitinib利特昔替尼)生產(chǎn)廠家】

　　輝瑞公司

　　【Litfulo(Ritlecitinib利特昔替尼)適應(yīng)癥】

　　Litfulo是一種激酶抑制劑，用于治療成人和12歲及以上青少年的嚴(yán)重斑禿。

　　使用限制：

　　不推薦與其他JAK抑制劑、生物免疫調(diào)節(jié)劑、環(huán)孢素或其他強(qiáng)效免疫抑制劑聯(lián)合使用。

　　Litfulo用于治療成人和12歲及以上青少年的嚴(yán)重斑禿

　　【Litfulo(Ritlecitinib利特昔替尼)規(guī)格】

　　2.5mg、5mg、10mg和15mg

　　【Litfulo(Ritlecitinib利特昔替尼)用法用量】

　　一、治療開始前推薦的評(píng)估和免疫接種

　　在啟動(dòng)Litfulo之前進(jìn)行以下評(píng)估：

　　①結(jié)核病(TB)感染評(píng)估：活動(dòng)性TB患者不建議開始使用Litfulo。對(duì)于潛伏結(jié)核病患者或潛伏結(jié)核檢測(cè)呈陰性、結(jié)核高危患者，應(yīng)在開始執(zhí)行 Litfulo 之前開始潛伏結(jié)核的預(yù)防性治療。

　　②根據(jù)臨床指南進(jìn)行病毒性肝炎篩查：乙肝或丙肝患者不建議開始使用 Litfulo。

　　③絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(ALC)<500/mm 3 或血小板計(jì)數(shù)<100,000/mm 3時(shí)不應(yīng)使用Litfulo。

　　④根據(jù)當(dāng)前的免疫接種指南更新免疫接種。

　　二、推薦劑量

　　Litfulo的推薦劑量：每日一次口服50mg，伴或不伴食物。整個(gè)吞下膠囊。請(qǐng)勿壓碎、打開或咀嚼Litfulo膠囊。如果漏服一次，應(yīng)盡快補(bǔ)服，除非距下一次給藥不到8小時(shí)，在這種情況下，跳過漏服的劑量。此后，在正常的預(yù)定時(shí)間恢復(fù)給藥。

　　三、用藥過量

　　在臨床試驗(yàn)中，Litfulo的單次口服劑量高達(dá)800毫克。不良反應(yīng)與在較低劑量下觀察到的不良反應(yīng)相當(dāng)，未發(fā)現(xiàn)特定毒性。健康成年志愿者單次口服800 mg(含)的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)數(shù)據(jù)表明，超過90%的給藥劑量有望在48小時(shí)內(nèi)消除。Litfulo過量沒有特效解毒劑。治療應(yīng)該是對(duì)癥和支持性的，并監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)的體征和癥狀。

　　四、 嚴(yán)重肝損害患者

　　Litfulo不推薦用于重癥患者(Child Pugh C)肝損害。

　　五、 治療中斷或終止

　　如果需要中斷治療，預(yù)計(jì)短于6周的暫時(shí)治療中斷不會(huì)導(dǎo)致再生頭皮毛發(fā)的顯著減少。建議在治療開始前和治療開始后4周進(jìn)行ALC和血小板計(jì)數(shù)，之后根據(jù)常規(guī)患者管理進(jìn)行。

　　血液學(xué)異常：關(guān)于因血液學(xué)異常而中斷或停用Litfulo治療的建議總結(jié)于表1。

　　表1、實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指南

　　【Litfulo(Ritlecitinib利特昔替尼)禁忌癥】

　　已知對(duì)Litfulo或其任何賦形劑過敏的患者禁用Litfulo。

　　【Litfulo(Ritlecitinib利特昔替尼)作用機(jī)制】

　　Litfulo是一種激酶抑制劑。

　　Ritlecitinib利特昔替尼通過阻斷三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合位點(diǎn)，不可逆地抑制Janus激酶3 (JAK3)和肝細(xì)胞癌(TEC)激酶家族中表達(dá)的酪氨酸激酶。在細(xì)胞環(huán)境中，Ritlecitinib利特昔替尼抑制由JAK3依賴性受體介導(dǎo)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的STAT磷酸化。此外，Ritlecitinib利特昔替尼抑制依賴于TEC激酶家族成員的免疫受體的信號(hào)傳導(dǎo)。目前尚不清楚抑制特定JAK或TEC家族酶與治療效果的相關(guān)性。

　　【Litfulo(Ritlecitinib利特昔替尼)貯藏】

　　將Litfulo儲(chǔ)存在20℃至25℃的溫度范圍內(nèi)，允許在15℃至30℃的溫度范圍內(nèi)波動(dòng)。

　　【Litfulo(Ritlecitinib利特昔替尼)注意事項(xiàng)】

　　一、 嚴(yán)重感染

　　據(jù)報(bào)道，接受Litfulo治療的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重感染。最常見的嚴(yán)重感染是闌尾炎、新冠肺炎感染(包括肺炎)和敗血癥。在機(jī)會(huì)性感染中，Litfulo報(bào)告了多發(fā)性皮膚帶狀皰疹。患有活動(dòng)性嚴(yán)重感染的患者應(yīng)避免使用Litfulo。在對(duì)以下患者開始使用Litfulo之前，請(qǐng)考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處：慢性或復(fù)發(fā)性感染患者；接觸過結(jié)核病患者；有嚴(yán)重感染或機(jī)會(huì)性感染史患者；曾在結(jié)核病或真菌病流行地區(qū)居住或旅行過，或患有可能導(dǎo)致感染的潛在疾病患者。

　　在使用Litfulo治療期間和之后密切監(jiān)測(cè)患者的感染體征和癥狀的發(fā)展。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染，請(qǐng)中斷Litfulo。在使用Litfulo治療期間出現(xiàn)新感染的患者應(yīng)接受適合于免疫功能低下患者的及時(shí)和完整的診斷檢測(cè)，應(yīng)開始適當(dāng)?shù)目咕�治療，并�?yīng)密切監(jiān)測(cè)患者。一旦感染得到控制，Litfulo可能會(huì)恢復(fù)。

　　在開始治療之前，對(duì)患者進(jìn)行結(jié)核病篩查。Litfulo不應(yīng)用于活動(dòng)性肺結(jié)核患者。對(duì)于新診斷為潛伏性結(jié)核或之前未經(jīng)治療的潛伏性結(jié)核患者，應(yīng)在開始使用Litfulo治療之前開始抗結(jié)核治療。對(duì)于潛伏結(jié)核試驗(yàn)陰性的患者，在開始對(duì)高危患者使用Litfulo治療前考慮抗結(jié)核治療，并考慮在使用Litfulo治療期間篩查結(jié)核高危患者。

　　病毒再激活：在臨床試驗(yàn)中報(bào)告了病毒再激活，包括皰疹病毒再激活的病例(如帶狀皰疹)]。如果患者出現(xiàn)帶狀皰疹，考慮中斷治療，直到癥狀緩解。

　　在開始使用Litfulo治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指南進(jìn)行病毒性肝炎篩查。有HIV感染或乙肝或丙肝感染證據(jù)的患者被排除在臨床試驗(yàn)之外。

　　二、 死亡率

　　在一項(xiàng)針對(duì)50歲及以上至少有一種心血管危險(xiǎn)因素的RA患者的另一種JAK抑制劑的大型隨機(jī)上市后安全性研究中，觀察到接受JAK抑制劑治療的患者比接受TNF阻滯劑治療的患者的全因死亡率(包括心血管猝死)更高。在開始或繼續(xù)使用Litfulo治療前，考慮患者個(gè)體的益處和風(fēng)險(xiǎn)。

　　三、 惡性腫瘤和淋巴增生性疾病

　　在Litfulo的臨床試驗(yàn)中觀察到惡性腫瘤，包括非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)。在一項(xiàng)針對(duì)RA患者的另一種JAK抑制劑的大型隨機(jī)上市后安全性研究中，觀察到接受JAK抑制劑治療的患者與接受TNF阻滯劑治療的患者相比，惡性腫瘤(不包括非黑色素瘤皮膚癌(NMSC))的發(fā)生率更高。與用TNF阻滯劑治療的患者相比，用JAK抑制劑治療的患者中觀察到較高的淋巴瘤發(fā)生率。與用TNF阻滯劑治療的那些人相比，在用JAK抑制劑治療的現(xiàn)在或過去的吸煙者中觀察到更高的肺癌發(fā)生率。在這項(xiàng)研究中，目前或過去吸煙者患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。在對(duì)除成功治療的NMSC或?qū)m頸癌以外的已知惡性腫瘤患者開始或繼續(xù)治療前，應(yīng)考慮利替尼治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處。對(duì)于皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，建議進(jìn)行定期皮膚檢查。

　　四、 主要心血管不良事件(MACE)

　　在另一項(xiàng)針對(duì)至少有一項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素的50歲及以上RA患者的JAK抑制劑的大型隨機(jī)上市后安全性研究中，觀察到JAK抑制劑治療的主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生率(定義為心血管死亡、非致死性心肌梗死(MI)和非致死性中風(fēng))高于TNF阻滯劑治療的患者。目前或過去吸煙的患者面臨額外的風(fēng)險(xiǎn)增加。在開始或繼續(xù)使用Litfulo治療之前，請(qǐng)考慮患者個(gè)體的益處和風(fēng)險(xiǎn)，尤其是目前或過去吸煙的患者以及具有其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管事件的癥狀以及發(fā)生時(shí)應(yīng)采取的措施。患有心肌梗死或中風(fēng)的患者應(yīng)停止使用Litfulo。

　　五、 血栓栓塞事件

　　在接受Litfulo的患者中報(bào)告了一例肺栓塞(PE)事件。Litfulo高劑量組，有1例報(bào)告視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞事件。在一項(xiàng)大規(guī)模、隨機(jī)、上市后安全性研究中，另一種JAK抑制劑在50歲及以上至少有一個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的應(yīng)用，觀察到與接受TNF阻滯劑治療的患者相比，總體血栓形成、DVT和PE的發(fā)生率更高。對(duì)于可能增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)避免使用Litfulo。如果出現(xiàn)血栓或栓塞的癥狀，患者應(yīng)中斷Litfulo，并及時(shí)進(jìn)行評(píng)估和適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

　　六、 超敏反應(yīng)

　　在臨床試驗(yàn)中，Litfulo患者觀察到了嚴(yán)重的反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、蕁麻疹和皮疹。如果發(fā)生臨床上顯著的過敏反應(yīng)，停止使用Litfulo，并實(shí)施適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

　　七、 實(shí)驗(yàn)室異常

　　Litfulo治療與淋巴細(xì)胞和血小板的減少有關(guān)。在 Litfulo開始前，進(jìn)行Alcon和血小板計(jì)數(shù)。Litfulo開始治療后，根據(jù)Alcon和血小板計(jì)數(shù)，建議中斷或停止治療異常。

　　肝酶升高：與安慰劑相比，Litfulo治療與肝酶升高的發(fā)生率增加有關(guān)。ALT升高≥5倍正常上限(ULN)和AST升高≥5次在Litfulo臨床試驗(yàn)中觀察到ULN。在基線和之后根據(jù)常規(guī)患者管理進(jìn)行評(píng)估。建議立即調(diào)查肝酶升高的原因，以確定潛在的藥物性肝損傷的情況。如果觀察到ALT或AST升高，并懷疑藥物性肝損傷，則中斷Litfulo直到排除此診斷。

　　肌酸磷酸激酶（CPK）升高——與安慰劑相比，Litfulo治療與CPK升高的發(fā)生率增加有關(guān)。

　　八、 接種疫苗

　　沒有關(guān)于接受Litfulo治療的患者對(duì)疫苗接種反應(yīng)的數(shù)據(jù)。在開始治療期間或治療前不久應(yīng)避免使用減毒活疫苗。在開始Litfulo之前，建議患者接受所有免疫接種，包括預(yù)防性帶狀皰疹疫苗接種，以符合當(dāng)前的免疫指南。

　　【Litfulo(Ritlecitinib利特昔替尼)不良反應(yīng)】

　　1、Litfulo的副作用包括：頭痛、腹瀉、痤瘡、皮疹、蕁麻疹、“毛發(fā)突起”(毛囊炎)、發(fā)熱、皮膚瘙癢和炎癥(特應(yīng)性皮炎)、頭暈、血液肌酸磷酸激酶增加、帶狀皰疹、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少以及口腔內(nèi)腫脹和潰瘍。

　　2、如有以下嚴(yán)重副作用，應(yīng)立即就醫(yī)：嚴(yán)重眼部癥狀，如突然失明、視力模糊、視野狹窄、眼睛疼痛或腫脹，或看到燈光周圍有光暈；嚴(yán)重的心臟癥狀，如心跳快、不規(guī)則或劇烈；呼吸急促；以及突然頭暈、頭昏眼花或昏厥；嚴(yán)重頭痛、意識(shí)模糊、口齒不清、手臂或腿部無力、行走困難、失去協(xié)調(diào)性、感覺不穩(wěn)定、肌肉非常僵硬、高燒、大量出汗或顫抖。

　　【Litfulo(Ritlecitinib利特昔替尼)在特殊人群中使用】

　　1、 妊娠

　　在孕婦中使用Litfulo的臨床試驗(yàn)的可用數(shù)據(jù)不足以確定重大出生缺陷、流產(chǎn)或其他不良母體或胎兒結(jié)果的藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物生殖研究中，根據(jù)曲線下面積(AUC)比較，懷孕大鼠和兔子在器官形成期間口服Ritlecitinib利特昔替尼分別導(dǎo)致49倍和55倍最大推薦人類劑量(MRHD)的胎兒毒性和胎兒畸形。

　　2、 哺乳期

　　沒有關(guān)于母乳中存在Ritlecitinib利特昔替尼、對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)γ谌榱康挠绊懙臄?shù)據(jù)。Ritlecitinib利特昔替尼存在于哺乳期大鼠的乳汁中。當(dāng)一種藥物存在于動(dòng)物乳汁中時(shí)，它也可能存在于人乳中。由于在成人中的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重感染和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，建議女性在使用Litfulo治療期間以及最后一次給藥后約14小時(shí)內(nèi)(約6個(gè)消除半衰期)不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

　　3、 兒科用藥

　　Litfulo治療12歲及以上兒童斑禿的安全性和有效性已得到證實(shí)。共有181名12歲至< 18歲的兒童患者參加了斑禿臨床試驗(yàn)，其中105名12歲至< 18歲的兒童斑禿患者在一項(xiàng)關(guān)鍵的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(AA-I試驗(yàn))中隨機(jī)分組。兒童患者和成人的療效一致。兒童患者的不良反應(yīng)與成人相似。尚未確定Litfulo對(duì)12歲以下兒童患者的安全性和有效性。

　　4、 老年用藥

　　年齡≥65歲的患者無需調(diào)整劑量。參加斑禿試驗(yàn)的總共28名患者年齡在65歲及以上，沒有一名患者年齡在75歲及以上。Litfulo的臨床試驗(yàn)沒有包括足夠數(shù)量的65歲及以上的患者，以確定他們的反應(yīng)是否與年輕成年患者不同。由于一般來說，老年人群的感染率較高，因此在治療老年人時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

　　3、 肝臟損傷

　　輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝功能損害(Child Pugh C級(jí))的患者不建議使用Litfulo。