曲格列汀 Zafatek Trelagliptin 糖尿病說(shuō)明書(shū)
曲格列汀
商品名：Zafatek
藥品名：Trelagliptin Succinate
規(guī) 格：100mg
適應(yīng)癥：糖尿病
藥品說(shuō)明書(shū)
【禁忌】（以下患者禁用）
（1）嚴(yán)重酮癥、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于輸液、胰島素快速校正高血糖是必要的，故不適合使用本品。]
（2）嚴(yán)重感染、手術(shù)前后、嚴(yán)重創(chuàng)傷患者[由于需要注射胰島素控制血糖，故不適合使用本品。]
（3）嚴(yán)重腎功能障礙患者或需透析的晚期腎衰竭患者[由于本品主要經(jīng)腎臟排泄，排泄延遲可能導(dǎo)致本品的血藥濃度上升。]（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）
（4）對(duì)本品的成份有過(guò)敏史的患者
【功能主治】
2型糖尿病
【用法·用量】
通常成人每周一次口服曲格列汀100mg。
（1）在中度腎功能損害患者中，排泄延遲可導(dǎo)致本品的血藥濃度上升。給藥量參照下表減量。（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）
（2）以下幾點(diǎn)患者指導(dǎo)。
1）本品為每周服用1次藥物，應(yīng)在每周的同一天服用。
2）本品忘記服用時(shí)，在注意到這點(diǎn)時(shí)按規(guī)定劑量服用，之后在每周的同一天服用。
【使用上的注意】
1.慎重給藥（以下患者慎用）
下列患者或狀態(tài)：
（1）中度腎功能損害患者（見(jiàn)<用法用量相關(guān)使用上的注意>、【藥代動(dòng)力學(xué)】）
（2）正在使用磺脲類(lèi)藥物或胰島素制劑的患者[與其他DPP-4抑制劑并用時(shí)有嚴(yán)重低血糖的報(bào)道]（見(jiàn)「重要注意事項(xiàng)」、「相互作用」、「嚴(yán)重不良反應(yīng)」）
（3）腦垂體功能不全或腎上腺功能不全[有引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)]
（4）營(yíng)養(yǎng)不良、饑餓、飲食不規(guī)律、進(jìn)食量不足或虛弱狀態(tài)[有引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)]
（5）激烈肌肉運(yùn)動(dòng)[有引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)]
（6）飲酒過(guò)量者[有引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)]
2.重要的注意事項(xiàng)
（1）應(yīng)注意，由于本品與其他糖尿病藥物并用時(shí)有引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，因此在與這些藥物并用時(shí)需對(duì)患者詳細(xì)說(shuō)明低血糖癥狀及其處理方法。尤其是與磺脲類(lèi)藥物或胰島素制劑并用時(shí)，有低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加的可能。為了降低磺脲類(lèi)藥物或胰島素制劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，在合并使用這些藥物時(shí)考慮減少磺脲類(lèi)藥物或胰島素制劑的用量。（見(jiàn)「慎重給藥」、「相互作用」、「嚴(yán)重不良反應(yīng)」）
（2）本品為1周口服1次藥物，停止給藥后作用仍然持續(xù)，應(yīng)足夠留意血糖水平相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】和【藥效藥理】）
此外，本品停用后，當(dāng)使用其他糖尿病藥物時(shí)，根據(jù)血糖控制狀況等考慮其開(kāi)始用藥時(shí)間及用量。
（3）僅適用于確診為糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量異常·尿糖陽(yáng)性等、糖尿病類(lèi)似癥狀（腎性糖尿、甲狀腺功能異常等）疾病的患者應(yīng)注意。
（4）本品僅限在事先進(jìn)行足夠的基本飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法治療糖尿病效果不充分的情況下使用。
（5）本品給藥期間，除了定期檢查血糖外，用藥過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。使用本品2~3個(gè)月效果不佳時(shí)，應(yīng)適當(dāng)考慮其他治療。
（6）持續(xù)用藥期間，會(huì)存在不再需要給藥的情況。此外，由于患者不注意健康、合并感染等導(dǎo)致無(wú)效、效果不充分時(shí)，首要考慮膳食攝入量、血糖水平、有無(wú)感染等，應(yīng)注意可否繼續(xù)往常給藥、藥物的選擇等。
（7）由于本品可引發(fā)低血糖癥狀，從事高空作業(yè)、駕駛汽車(chē)等患者用藥時(shí)應(yīng)小心。（見(jiàn)「嚴(yán)重不良反應(yīng)」）
（8）尚未研究與胰島素制劑并用時(shí)的臨床療效及安全性。
（9）本品與GLP-1受體激動(dòng)劑均有通過(guò)GLP-1受體的降血糖作用，無(wú)兩者并用時(shí)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，有效性和安全性尚未得到證實(shí)。
3.相互作用
本品主要以原形藥物經(jīng)腎臟排泄，據(jù)推斷其正常經(jīng)腎小球過(guò)濾后在尿液中排泄。（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）
4.不良反應(yīng)
審批時(shí)的國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中，901例中觀察到了包含臨床檢查值異常在內(nèi)的不良反應(yīng)有103例（11.4%），主要包括低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。
（1）嚴(yán)重不良反應(yīng)
因?yàn)橛邪l(fā)生低血糖（≥0.1%且＜5%）的可能，用藥時(shí)應(yīng)充分觀察患者狀況。與其他DPP-4抑制劑、磺脲類(lèi)藥物并用有出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖癥狀、意識(shí)喪失的病例報(bào)告。當(dāng)與磺脲類(lèi)藥物并用時(shí)考慮減少磺脲類(lèi)藥物的劑量。此外，本品用藥期間出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)通常給予蔗糖即可，而與α-葡萄糖苷酶抑制劑并用觀察到低血糖癥狀時(shí)，應(yīng)給予葡萄糖。
（2）嚴(yán)重不良反應(yīng)（同類(lèi)藥物）
因?yàn)橛锌赡艹霈F(xiàn)急性胰腺炎，應(yīng)進(jìn)行充分的觀察。發(fā)生持續(xù)的劇烈腹痛、嘔吐等異常時(shí)，應(yīng)停止給藥并采取適當(dāng)措施。
因?yàn)橛锌赡馨l(fā)生腸梗阻，應(yīng)進(jìn)行充分的觀察。發(fā)生嚴(yán)重便秘、腹脹、持續(xù)腹痛、嘔吐等異常時(shí)，應(yīng)停止給藥并采取適當(dāng)措施。
5.老年用藥
一般情況下，由于老年患者往往腎功能低下，注意不良反應(yīng)的發(fā)生，用藥過(guò)程中充分觀察，慎重給藥。（見(jiàn)<用法用量相關(guān)使用上的注意>、「慎重給藥」和【藥代動(dòng)力學(xué)】）
6.孕婦、產(chǎn)婦、哺乳期婦女等用藥
（1）孕婦或有懷孕可能性的婦女僅當(dāng)確認(rèn)治療上的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可應(yīng)用。[尚未確立懷孕期間使用本品的安全性。在動(dòng)物（大鼠）實(shí)驗(yàn)中，已報(bào)告本品可透過(guò)胎盤(pán)。]
（2）哺乳期婦女應(yīng)避免使用本品，不可避免時(shí)應(yīng)停止哺乳。[在動(dòng)物（大鼠）實(shí)驗(yàn)中，已報(bào)告本品可分泌到乳汁中。]
7.兒童用藥
尚未確立體重低下新生兒、新生兒、嬰兒、幼兒或兒童對(duì)本品的安全性（無(wú)使用經(jīng)驗(yàn)）。
8.藥物過(guò)量
藥物過(guò)量時(shí)的安全性情況收集不充分。在以采用飲食運(yùn)動(dòng)療法或二甲雙胍單藥治療時(shí)血糖控制不佳的2型糖尿病患者為對(duì)象的海外臨床試驗(yàn)中，患者12周內(nèi)連續(xù)每日口服本品100mg，觀察到的不良反應(yīng)與安慰劑組相似。
9.使用上的注意
藥品交付時(shí)：本品為PTP包裝，應(yīng)在指導(dǎo)下從PTP板取出服用。[誤食PTP板時(shí)，尖角可刺破食道粘膜，此外，已有發(fā)生穿孔引發(fā)縱隔炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道。]
10.其他注意
已報(bào)道在海外臨床試驗(yàn)中單次給予800mg曲格列汀時(shí)出現(xiàn)QT延長(zhǎng)。（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
【藥代動(dòng)力學(xué)】
1.血藥濃度
（1）單次給藥
8名健康成人早餐前30分鐘單次口服曲格列汀100mg時(shí)的血藥濃度變化及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，給藥168小時(shí)后血藥濃度平均值為2.1ng/mL。
（2）重復(fù)給藥
9名健康成人早餐前30分鐘1日1次單次口服曲格列汀100mg，3日后，連續(xù)11日早餐前30分鐘1日1次重復(fù)口服曲格列汀100mg時(shí)，給藥第1天的Cmax及AUC0-inf分別為544.3（122.0）ng/mL及5572.3（793.2）ng?h/mL，給藥第14天的Cmax及AUC0-tau平均值（標(biāo)準(zhǔn)偏差）分別為602.6（149.5）ng/mL及5292.9（613.8）ng?h/mL。
（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
（3）飲食的影響
12名健康成人早餐開(kāi)始30分鐘后口服曲格列汀100mg時(shí)的Cmax及AUC0-inf分別與禁食狀態(tài)下給藥相比，分別增加了16.8%、減少了2.5%。
2.蛋白結(jié)合率
體外添加[14C]曲格列汀血漿濃度為0.1~10μg/mL時(shí)，蛋白結(jié)合率為22.1~27.6%。
3.代謝
（1）曲格列汀主要經(jīng)CYP2D6的N-脫甲基化代謝為活性代謝產(chǎn)物M-I。應(yīng)注意，人血漿中活性代謝產(chǎn)物M-I不足曲格列汀原形藥物的1%。
（2）體外，曲格列汀對(duì)CYP3A4/5顯示出較弱的抑制作用（直接抑制作用IC50值：100μmol/L以上；代謝衍生抑制作用IC50值：12μmol/L（1-羥基咪達(dá)唑侖活性）及28μmol/L（6β-羥基睪酮活性）），對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6無(wú)抑制作用，對(duì)CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4無(wú)誘導(dǎo)作用。
4.排泄
（1）12名健康成人早晨空腹或早餐開(kāi)始30分鐘后單次口服曲格列汀100mg時(shí)，用藥168小時(shí)后曲格列汀累積尿中排泄率分別為76.6%、76.1%。
（2）曲格列汀是P-糖蛋白的底物，對(duì)P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛轉(zhuǎn)運(yùn)有輕微的抑制作用（IC50值：500μmol/L以上）。此外，曲格列汀是有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OCT2的底物，對(duì)二甲雙胍的攝取顯示出體外抑制作用（IC50值：55.9μmol/L）。
5.腎功能損害時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)（國(guó)外資料）
腎功能損害患者及健康成人單次口服曲格列汀50mg時(shí)的AUC0-tlqc及Cmax，與對(duì)應(yīng)年齡、性別、人種及體重的健康成人相比，輕度腎功能損害患者（Ccr=50~80mL/min，6例）增加55.7%和36.3%，中度腎功能損害患者（Ccr=30~50mL/min，6例）增加105.7%和12.9%，嚴(yán)重腎功能損害患者（Ccr＜30mL/min，6例）增加201.4%和9.1%，晚期腎功能衰竭患者（6例）分別增加268.1%和下降13.8%。此外，血液透析4小時(shí)去除的曲格列汀量為給藥量的9.2%。（見(jiàn)【禁忌】、<用法用量相關(guān)使用上的注意>、「慎重給藥」）
（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
6.肝功能損害時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)（國(guó)外資料）
中度肝功能損害患者（Child-Pugh※評(píng)分7~9，8例）及健康成人（8例）單次口服曲格列汀50mg時(shí)的AUC0-inf及Cmax，與對(duì)應(yīng)年齡、性別、人種、吸煙史及體重的健康成人相比，分別增加了5.1%和減少了4.3%。
（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
7.藥物相互作用
（1）格列美脲
12名健康成人11天內(nèi)每日1次重復(fù)服用曲格列汀200mg，用藥第11天單次并用1mg格列美脲，與合并用藥前相比，格列美脲原形藥物的AUC0-inf及Cmax平均值之比的點(diǎn)估計(jì)值[兩側(cè)90%CI]分別為103.5%[99.1，108.1]、121.5%[109.6，134.8]。
（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
（2）二甲雙胍（國(guó)外資料）
48名健康成人12天內(nèi)服用曲格列汀100mg 1日1次及二甲雙胍1000mg 1日2次（交叉試驗(yàn)），與合并用藥前相比，曲格列汀及二甲雙胍的AUC0-tau及Cmax調(diào)整后平均值之比的點(diǎn)估計(jì)值[兩側(cè)90%CI]分別為：曲格列汀105.0%[102.3，107.8]、108.5%[100.6，117.0]；二甲雙胍90.4%[84.1，97.2]、73.3%[66.6，80.6]。
（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
（3）咖啡因、甲苯磺丁脲、右美沙芬、咪達(dá)唑侖（國(guó)外資料）
18名健康成人11天內(nèi)1日1次重復(fù)服用曲格列汀100mg，用藥第11天分別合并單次使用咖啡因200mg、甲苯磺丁脲500mg、右美沙芬30mg及咪達(dá)唑侖4mg，與合并用藥前相比，咖啡因、甲苯磺丁脲、咪達(dá)唑侖及各自代謝產(chǎn)物的調(diào)整后平均值之比兩側(cè)90%CI在80~125%范圍內(nèi)。此外，右美沙芬的AUC0-tlqc及Cmax調(diào)整后平均值之比的點(diǎn)估計(jì)值[兩側(cè)90%CI]分別為117.9%[98.8，140.7]、111.3%[95.5，129.8]，代謝產(chǎn)物去甲右美沙芬的AUC0-tlqc、AUC0-inf及Cmax調(diào)整后平均值之比兩側(cè)90%CI在80~125%范圍內(nèi)。
（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
8.對(duì)心電圖的影響（國(guó)外資料）
健康成人單次口服曲格列汀200mg（66例）或800mg（65例）時(shí)，同一時(shí)間QTcF間期相對(duì)基線變化值與安慰劑組之差的最大值（兩側(cè)90%置信區(qū)間的上限值）為：200mg組給藥6小時(shí)后為3.5（5.85）msec，800mg組給藥2小時(shí)后為11.0（13.77）msec（800mg組給藥1.5~8小時(shí)后置信區(qū)間上限值超過(guò)10msec）。
（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
【臨床試驗(yàn)】
1.雙盲對(duì)照試驗(yàn)（劑量探索試驗(yàn)）
以飲食運(yùn)動(dòng)療法控制血糖不佳的2型糖尿病患者為對(duì)象，實(shí)施了安慰劑對(duì)照雙盲平行組間對(duì)比試驗(yàn)，每周一次餐前服用曲格列汀100mg，服用12周。治療期結(jié)束時(shí)HbA1c（NGSP值）相對(duì)給藥前的變化值校正后平均值（標(biāo)準(zhǔn)偏差），曲格列汀100mg組為-0.54（0.068）%，安慰劑組為0.35（0.068）%。曲格列汀100mg組相對(duì)安慰劑組觀察到了明顯的HbA1c下降（基于給藥前HbA1c（NGSP值）為協(xié)變量的協(xié)方差分析模型、通過(guò)兩兩對(duì)比進(jìn)行對(duì)比測(cè)試：p＜0.0001）。另外，各評(píng)價(jià)項(xiàng)目的平均值（標(biāo)準(zhǔn)偏差）分別列在下表中。給藥前HbA1c（NGSP值）平均值（標(biāo)準(zhǔn)偏差）曲格列汀100mg組為8.41（0.97）%，安慰劑組為8.15（0.95）%。
2.雙盲對(duì)照試驗(yàn)（驗(yàn)證試驗(yàn)）
以飲食運(yùn)動(dòng)療法控制血糖不佳的2型糖尿病患者為對(duì)象，實(shí)施了阿格列汀對(duì)照雙盲平行組間對(duì)比試驗(yàn)，分別服用曲格列汀100mg（每周一次餐前）、阿格列汀25mg（每日一次餐前），服用24周。治療期結(jié)束時(shí)HbA1c（NGSP值）相對(duì)給藥前的變化值校正后平均值的組間差異，驗(yàn)證了曲格列汀100mg組相對(duì)阿格列汀25mg組的非劣性（允許限度：0.40%）。給藥前HbA1c（NGSP值）平均值（標(biāo)準(zhǔn)偏差），曲格列汀100mg組為7.73（0.85）%，阿格列汀25mg組為7.87（0.86）%。
3.長(zhǎng)期用藥試驗(yàn)
以飲食運(yùn)動(dòng)療法或飲食運(yùn)動(dòng)并用口服降糖藥控制血糖不佳的2型糖尿病患者為對(duì)象，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用52周的結(jié)果相對(duì)明顯。
4.DPP-4抑制劑（每日一次）變更試驗(yàn)
以飲食運(yùn)動(dòng)療法加正在每日一次使用DPP-4抑制劑的2型糖尿病患者（14例）為對(duì)象，改用曲格列汀100mg（每周一次餐前），給藥12周的結(jié)果明顯降低。
【藥效藥理】
1.作用機(jī)制
本品經(jīng)口攝入刺激后，通過(guò)抑制腸道中分泌的可使胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）失活的二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性， GLP-1的血中濃度上升，從而促進(jìn)胰腺分泌糖依賴性胰島素。
2.藥理作用
（1）對(duì)DPP-4的抑制作用
體外選擇性抑制血漿中DPP-4活性（IC50值：2nmol/L）。此外，為了對(duì)比曲格列汀與阿格列汀的DPP-4活性抑制，在體外相同條件下比較了兩者的IC50值（nmol/L），分別為1.3及5.3。
以飲食運(yùn)動(dòng)療法血糖控制不佳的2型糖尿病患者為對(duì)象，實(shí)施了雙盲安慰劑對(duì)照平行組間對(duì)比試驗(yàn)，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。最后一次給藥7日后的DPP-4活性抑制率平均值在曲格列汀100mg組為4%。
（2）增加活性GLP-1濃度
以飲食運(yùn)動(dòng)療法血糖控制不佳的2型糖尿病患者為對(duì)象，實(shí)施了雙盲安慰劑對(duì)照平行組間對(duì)比試驗(yàn)，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。給藥12周后糖耐量試驗(yàn)中活性型GLP-1濃度相對(duì)安慰劑組有顯著的增加。
（3）糖耐量改善作用
禁食一晚的肥胖2型糖尿病Wister大鼠及非肥胖2型糖尿病N-STZ-1.5大鼠單次口服曲格列汀，給藥1小時(shí)后口服葡萄糖進(jìn)行糖耐量試驗(yàn)，觀察到糖耐量改善作用。
【活性成份理化知識(shí)】
通用名：琥珀酸曲格列汀（Trelagliptin Succinate）[JAN]
化學(xué)名：2-({6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)-4-氟-苯甲腈單琥珀酸鹽
分子式：C18H20FN5O2·C4H6O4
分子量：475.47
熔 ?點(diǎn)：187.1℃
性 ?狀：琥珀酸曲格列汀為白色至類(lèi)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在水或二甲基亞砜中易溶，略溶于甲醇，在乙醇（99.5）、四氫呋喃或二乙胺中微溶，在乙腈或2-丙醇中極微溶解。
【審批條件】
制定并實(shí)施適當(dāng)?shù)乃幤凤L(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。
【包裝】
患者使用PTP包裝：
100mg：20片（2片/板×10）
50mg：20片（2片/板×10）
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