天價抗癌藥普拉曲沙Folotyn：為何上市14年仍未完成確證性試驗？
作為全球首款獲批治療復發/難治性外周T細胞淋巴瘤（R/R PTCL）的二氫葉酸還原酶抑制劑，Folotyn（普拉曲沙）自2009年上市以來，始終籠罩在“療效存疑”的陰影中。盡管其單藥客觀緩解率（ORR）達29%，但14年間始終未能完成確證性試驗，總生存期（OS）和中位無進展生存期（PFS）數據仍缺失。這一現象不僅引發FDA的嚴厲審查，更暴露了加速批準機制與藥企研發策略的深層矛盾。
加速批準的“捷徑”與確證性試驗的“拖延”
Folotyn的加速批準基于II期PROPEL研究：111例R/R PTCL患者接受單藥治療后，ORR為29%，其中完全緩解率（CR）為11%。然而，該研究未設置OS或PFS終點，僅以ORR作為替代指標。根據FDA要求，加速批準藥物需在上市后完成確證性試驗以驗證臨床獲益，但Folotyn的確證性試驗卻一再延遲。截至2023年，其確證性試驗已逾期72個月，最終報告預計2030年提交，導致臨床獲益不確定期長達21年。
藥企的“拖延”策略與利益博弈是核心原因。Folotyn自上市以來歷經三次易主：2012年被Spectrum以2.06億美元收購，2019年又被Acrotech Biopharma以3億美元打包購入。盡管所有權更迭頻繁，但藥企對確證性試驗的投入卻持續不足。FDA簡報文件指出，申辦方在啟動III期試驗前，存在劑量優化和毒性評估不足的問題，導致方案延遲8年才提交。此外，Folotyn年治療費用高達84.26萬美元，位列2023年美國最昂貴藥物第十名，藥企或因商業利益而缺乏推進試驗的動力。
療效與毒性的雙重爭議
Folotyn的療效數據存在顯著局限性。盡管其在日本和中國患者的ORR分別達45%和52%，但中位PFS僅為4.8個月，OS為18個月，遠低于患者預期。此外，其毒性問題不容忽視：3級以上黏膜炎發生率達21%，血小板減少和中性粒細胞減少分別達32%和20%，需聯合維生素B12和葉酸以降低毒性。這種“療效有限、毒性較高”的特征，使得確證性試驗的必要性更加凸顯。
FDA的監管困境進一步加劇了爭議。盡管FDA有權在確證性試驗失敗時撤銷加速批準，但實際執行中卻面臨患者“無藥可用”的倫理困境。例如，在2023年ODAC會議上，FDA未考慮取消Folotyn的上市資格，因其是R/R PTCL領域為數不多的選擇之一。這種“監管妥協”反而縱容了藥企的拖延行為。
改革加速批準機制的迫切性
Folotyn案例暴露了加速批準機制的深層缺陷。根據FDA數據，187種通過加速途徑上市的抗癌藥物中，約三分之一仍在等待確證性試驗結果。2022年通過的《食品和藥品綜合改革法案》（FDORA）賦予FDA更大權力，要求加速批準藥物提交180天進度報告，并加快撤銷未確證獲益的藥物。然而，Folotyn的確證性試驗仍預計延遲至2030年，凸顯了監管執行的滯后性。
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