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　　胃腸間質瘤（GIST）是一種由KIT或PDGFRA基因突變驅動的罕見腫瘤，患者接受一線至三線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后，常因繼發突變導致耐藥。瑞派替尼作為全球首個獲批的四線治療藥物，通過雙重作用機制抑制KIT和PDGFRA的原發及繼發突變，但部分患者仍面臨治療進展。本文基于臨床試驗與真實世界數據，分析瑞派替尼劑量遞增策略在逆轉耐藥中的療效與安全性。

　　1. 劑量遞增策略的理論基礎

　　耐藥機制：

　　GIST患者接受多線TKI治療后，常出現KIT外顯子13、14、17、18的繼發突變，導致藥物結合位點改變。瑞派替尼通過與激酶開關口袋和活化環結合，抑制多種耐藥突變，但高劑量可能進一步增強藥物與靶點的結合能力。

　　劑量遞增依據：

　　INVICTUS研究顯示，瑞派替尼150mg/d治療進展后，劑量遞增至150mg bid（每日兩次）可帶來80%的PFS獲益（中位PFS1為4.6個月，中位PFS2為3.7個月），且安全性可控。

　　2. 臨床試驗數據

　　INVICTUS研究劑量遞增隊列：

　　研究納入31例接受瑞派替尼150mg/d治療進展的患者，其中23例遞增至150mg bid。結果顯示，劑量遞增后中位PFS為3.7個月，中位OS為18.4個月，80%的患者病情得到控制。

　　Ⅰ期研究劑量擴展數據：

　　142例晚期GIST患者中，接受瑞派替尼150mg bid治療的患者中位PFS為5.5個月，ORR為7.2%，中位緩解持續時間達17.5個月。

　　3. 真實世界研究驗證

　　中國多中心研究：

　　納入39例接受瑞派替尼劑量遞增的患者，結果顯示，劑量遞增后中位PFS為11個月，顯著高于標準劑量的6.3個月。

　　英國擴展用藥計劃：

　　52例患者接受劑量遞增治療，中位PFS為5.9個月，3/4級不良反應發生率僅為15%，表明劑量遞增在真實世界中同樣有效且安全。

　　4. 安全性與耐受性

　　不良反應：

　　劑量遞增后，3/4級不良反應發生率略有增加（如貧血、手足皮膚反應），但多數患者可通過劑量調整或對癥治療繼續治療。

　　生活質量：

　　劑量遞增患者的生活質量評分（EORTC QLQ-C30）與標準劑量組無顯著差異，表明劑量遞增未顯著增加治療負擔。

　　5. 臨床應用建議

　　適用人群：

　　瑞派替尼150mg/d治療進展后，無嚴重不良反應且ECOG評分≤2的患者可考慮劑量遞增。

　　監測方案：

　　劑量遞增后需每月監測血常規、肝功能及心電圖，每3個月復查影像學評估療效。

　　瑞派替尼劑量遞增策略在逆轉GIST耐藥中展現出顯著療效，中位PFS延長至3.7-11個月，且安全性可控。對于四線治療進展的患者，劑量遞增是一種可行的治療選擇，但需嚴格評估患者耐受性并加強監測。

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