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　　胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的耐藥性主要源于KIT/PDGFRA基因的繼發(fā)性突變，導(dǎo)致傳統(tǒng)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）失效。例如，伊馬替尼對KIT外顯子11突變有效，但對繼發(fā)的D816V突變無效；舒尼替尼僅對Exon13/14位點突變部分有效；瑞戈非尼雖可抑制多種耐藥突變，但中位無進展生存期（PFS）僅為4.8個月。耐藥突變的復(fù)雜性使得單一靶點藥物難以長期控制疾病進展，亟需廣譜抑制劑打破耐藥困局。

　　瑞派替尼的雙重作用機制

　　瑞派替尼是全球首個“開關(guān)控制”抑制劑，通過以下機制實現(xiàn)多激酶抑制：

　　鎖定非活化構(gòu)象：

　　同時靶向KIT/PDGFRA的“開關(guān)口袋”和“活化環(huán)”，將激酶持續(xù)鎖定在非活化狀態(tài)，阻斷ATP結(jié)合與磷酸化過程。

　　體外實驗顯示，瑞派替尼對野生型KIT及繼發(fā)性突變體（如D816H、D816V）的IC50值均低于10 nM，而伊馬替尼對D816V突變的IC50＞1000 nM。

　　廣譜覆蓋耐藥突變：

　　對KIT外顯子9/11/13/14/17/18突變及PDGFRA D842V突變均具有抑制作用。

　　在CHO或Ba/F3細胞模型中，瑞派替尼對原發(fā)KIT Exon9突變合并D816V繼發(fā)突變的抑制率達92%，而瑞戈非尼僅為37%。

　　臨床研究驗證療效

　　INVICTUS研究：

　　納入129例接受過≥3種TKI治療（伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，按2:1隨機分配至瑞派替尼組（150 mg/日）或安慰劑組。

　　結(jié)果顯示，瑞派替尼組中位PFS為6.3個月，安慰劑組為1.0個月（HR=0.15，P＜0.0001）；客觀緩解率（ORR）為11.8% vs. 0%。

　　亞組分析表明，無論患者是否存在KIT外顯子11、9或PDGFRA突變，瑞派替尼均顯著延長PFS。

　　機制與療效關(guān)聯(lián)：

　　瑞派替尼對繼發(fā)性突變的廣譜抑制能力是其療效的核心。例如，在攜帶KIT Exon17/18耐藥突變的患者中，瑞派替尼組PFS達5.8個月，而安慰劑組僅1.2個月。

　　與傳統(tǒng)TKI不同，瑞派替尼的抑制作用不受ATP濃度影響，因此對高ATP環(huán)境的腫瘤細胞仍保持高效。

　　安全性優(yōu)勢

　　瑞派替尼的3/4級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為49%，顯著低于舒尼替尼的75%。

　　常見TRAE為脫發(fā)、乏力及貧血，無治療相關(guān)死亡事件，患者依從性達92%。

　　瑞派替尼通過雙重作用機制廣譜抑制KIT/PDGFRA突變，克服了傳統(tǒng)TKI的耐藥性，為晚期GIST患者提供了新的治療選擇。其療效與安全性在INVICTUS研究中得到充分驗證，尤其適用于多線治療失敗的患者。

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