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　　摘要

　　本研究針對 JUNIPER 隨機 III 期試驗中 阿貝西利 治療 KRAS 突變 IV 期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效，回顧性分析患者 KRAS 共突變基因表達亞型與 阿貝西利 療效的關系。對 453 例入組患者中 148 例（阿貝西利 組 79 例，厄洛替尼組 69 例）的腫瘤標本進行基因表達分析，分為 KL、KP 和 K 三種亞型評估療效。結果顯示，KL 亞型患者接受 阿貝西利 治療較厄洛替尼有顯著總生存期（OS）優勢，KL 和 KP 亞型患者有明顯無進展生存期（PFS）獲益，而 K 亞型患者未從中受益。研究表明，KL 表達亞型腫瘤患者可能從 阿貝西利 治療獲得更好的 OS 和 PFS，為 KRAS 突變 NSCLC 患者的精準治療提供參考。

　　關鍵詞：CDK4；CDK6；KRAS；生物標志物；非小細胞肺癌

　　一、引言

　　KRAS 突變在 IV 期非小細胞肺癌（NSCLC）中較為常見，這類患者在鉑類化療及免疫檢查點抑制劑等治療后病情進展時，治療選擇有限。JUNIPER 隨機 III 期試驗發現，對于 KRAS 密碼子 12 或 13 突變且病情進展的 IV 期 NSCLC 患者，阿貝西利 治療相較于厄洛替尼可延長無進展生存期（PFS），但總生存期（OS）無顯著差異 。然而，不同患者對治療的反應存在異質性，探索影響 阿貝西利 療效的生物標志物，識別能從該治療中獲得 OS 獲益的患者亞組，對實現精準治療、改善患者預后具有重要意義。因此，本研究回顧性評估 JUNIPER 試驗患者的 KRAS 共突變基因表達亞型，分析各亞型患者接受 阿貝西利 治療的療效。

　　二、材料與方法

　　（一）研究對象

　　選取 JUNIPER 試驗中入組的 453 例 IV 期 NSCLC 患者，這些患者均存在 KRAS 密碼子 12 或 13 突變，且在鉑類化療和多達 1 種額外治療（可能包括免疫檢查點抑制劑）后病情進展。其中，有 148 例患者留存有可用于生物標志物分析的腫瘤標本，分為 阿貝西利 組 79 例和厄洛替尼組 69 例。

　　（二）基因表達分析與亞型分類

　　對 148 例患者的腫瘤標本進行基因表達分析，采用先前已鑒定的方法將其分為 KL、KP 和 K 三種表達亞型 。基因表達分析運用高通量測序或芯片技術，獲取樣本基因表達譜數據，通過特定算法和參考標準進行亞型分類。

　　（三）療效評估指標

　　主要評估指標包括腫瘤反應、OS 和 PFS。腫瘤反應依據實體瘤療效評價標準（RECIST）進行評估；OS 從隨機分組開始計算，直至患者因任何原因死亡；PFS 從隨機分組開始計算，直至疾病進展或死亡。運用統計學方法對不同亞型患者在兩種治療組間的各項指標進行比較分析。

　　三、結果

　　（一）KL 亞型患者療效

　　表達亞型的回顧性分析顯示，KL 亞型腫瘤患者中，接受 阿貝西利 治療的患者 OS 顯著優于接受厄洛替尼治療的患者，中位 OS 分別為 13.05 個月和 5.65 個月（風險比，0.25；95% 置信區間，0.09 - 0.73；P = 0.011）。在 PFS 方面，阿貝西利 組 KL 亞型患者的中位 PFS 為 6.64 個月，厄洛替尼組為 2.1 個月（風險比，0.12；95% 置信區間，0.03 - 0.41；P = 0.001） ，阿貝西利 治療顯著延長了該亞型患者的 PFS。

　　（二）KP 亞型患者療效

　　對于 KP 表達亞型患者，阿貝西利 治療同樣展現出 PFS 獲益優勢。阿貝西利 組 KP 亞型患者的中位 PFS 為 5.52 個月，厄洛替尼組為 2.24 個月（風險比，0.44；95% 置信區間，0.23 - 0.84；P = 0.013） 。但在 OS 方面，兩組差異未達到統計學顯著水平。

　　（三）K 亞型患者療效

　　K 亞型腫瘤患者接受 阿貝西利 治療與厄洛替尼治療相比，無論是 OS 還是 PFS 均未顯示出獲益差異，提示該亞型患者可能無法從 阿貝西利 治療中獲得額外生存優勢。

　　四、討論

　　本研究通過對 JUNIPER 試驗患者的回顧性分析，發現 KRAS 共突變基因表達亞型對 阿貝西利 治療 KRAS 突變 NSCLC 患者的療效具有預測價值。KL 亞型患者接受 阿貝西利 治療在 OS 和 PFS 方面均顯著優于厄洛替尼，KP 亞型患者也能從 阿貝西利 治療中獲得 PFS 獲益，而 K 亞型患者未從中受益 。這一結果表明，基因表達亞型可作為潛在生物標志物，指導臨床醫生為 KRAS 突變 NSCLC 患者選擇更合適的治療方案，實現精準治療。

　　從機制角度推測，不同基因表達亞型可能反映了腫瘤細胞內在的生物學特性差異，導致其對 阿貝西利 和厄洛替尼的敏感性不同。阿貝西利 作為 CDK4/6 抑制劑，通過抑制細胞周期進程發揮抗腫瘤作用，KL 和 KP 亞型腫瘤細胞可能對 CDK4/6 通路依賴性更高，從而對 阿貝西利 治療更敏感 。而 K 亞型腫瘤細胞可能存在其他補償機制或耐藥途徑，使得 阿貝西利 無法發揮明顯療效。

　　然而，本研究存在一定局限性。首先，這是一項回顧性分析，樣本量相對較小，且僅基于 JUNIPER 試驗數據，可能存在選擇偏倚。其次，基因表達亞型的分類方法和預測價值需要在更多獨立數據集中進一步驗證。未來研究應開展前瞻性、大樣本臨床試驗，深入探究基因表達亞型與 阿貝西利 療效的關系，并結合更多分子生物學機制研究，明確其內在作用機制，為 KRAS 突變 NSCLC 患者的個性化治療提供更堅實的理論和實踐依據。

　　五、結論

　　在 KRAS 突變的非小細胞肺癌中，與厄洛替尼相比，KL 表達亞型腫瘤患者可能從 阿貝西利 治療中獲得更好的 OS 和 PFS，KP 表達亞型患者也能獲得 PFS 獲益，而 K 亞型患者未顯示出治療優勢。這些結果為 KRAS 突變 NSCLC 患者的精準治療提供了新的方向，但仍需在獨立數據集中進一步驗證，以推動臨床治療決策的優化。

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