埃萬(wàn)妥單抗雙靶點(diǎn)機(jī)制解析:如何克服EGFR/MET耐藥難題?
在肺癌治療領(lǐng)域,針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(MET)的靶向治療一直是研究熱點(diǎn)。傳統(tǒng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)在治療外顯子20插入突變患者中效果并不理想,而EGFR-TKI耐藥的重要替代或旁路機(jī)制是MET通路激活。埃萬(wàn)妥單抗(Amivantamab)作為一種全人源EGFR-MET雙特異性抗體,為克服這一耐藥難題提供了新的解決方案。
雙靶點(diǎn)結(jié)合機(jī)制
埃萬(wàn)妥單抗能夠同時(shí)結(jié)合EGFR和MET的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域。在腫瘤細(xì)胞中,EGFR和MET的過度表達(dá)與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。通過與這兩個(gè)受體的結(jié)合,埃萬(wàn)妥單抗阻斷了配體誘導(dǎo)的激活以及誘導(dǎo)受體降解,從而抑制EGFR和MET兩個(gè)信號(hào)通路。這種雙重抑制作用,使得埃萬(wàn)妥單抗在抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。
克服耐藥難題
在臨床研究中,埃萬(wàn)妥單抗展現(xiàn)出了對(duì)EGFR外顯子20插入突變和MET基因14外顯子跳躍突變的NSCLC患者的顯著療效。在一項(xiàng)針對(duì)81名經(jīng)過埃萬(wàn)妥單抗治療的EGFR基因20插入突變的肺癌患者(均為二線治療)的研究中,客觀緩解率(ORR)為40%,中位緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)為11.1個(gè)月。在20例初次接受治療的患者組中,ORR達(dá)到100%。在另一項(xiàng)針對(duì)14名可評(píng)估療效的MET基因14外顯子跳躍突變的肺癌患者的研究中,64%的患者腫瘤病灶縮小評(píng)估為部分緩解(PR),緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)可達(dá)6.5個(gè)月。
此外,一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的多中心Ⅲ期試驗(yàn)評(píng)估了埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞與單獨(dú)化療作為一線治療對(duì)EGFR外顯子20插入突變的晚期NSCLC患者的療效。308名患者按1:1比例隨機(jī)分組,結(jié)果顯示埃萬(wàn)妥單抗組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為11.4個(gè)月,化療組為6.7個(gè)月。埃萬(wàn)妥單抗組的ORR為73%,化療組為47%。
安全性與耐受性
埃萬(wàn)妥單抗在使用過程中可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng),如皮疹、輸注相關(guān)反應(yīng)、甲溝炎、肌肉骨骼疼痛、呼吸困難、惡心、疲勞、水腫、口腔炎、咳嗽、便秘和嘔吐等。實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括淋巴細(xì)胞減少、白蛋白減少、磷酸鹽減少、鉀減少、堿性磷酸酶增加、葡萄糖增加、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶增加和鈉減少等。然而,盡管存在這些不良反應(yīng),埃萬(wàn)妥單抗的整體耐受性良好,并且在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的療效。
埃萬(wàn)妥單抗通過其獨(dú)特的雙靶點(diǎn)結(jié)合機(jī)制,在抑制腫瘤信號(hào)通路的同時(shí)招募免疫細(xì)胞,展現(xiàn)出對(duì)EGFR外顯子20插入突變和MET基因14外顯子跳躍突變的NSCLC患者的顯著療效。它為那些對(duì)傳統(tǒng)EGFR-TKI藥物產(chǎn)生耐藥性的患者提供了新的治療選擇,有望改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。
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