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　　該研究探討了KRAS G12C突變體共價抑制劑索托拉西布（Sotorasib）在癌癥治療中的耐藥性問題，并發現了PAK和PI3K通路在其中的關鍵作用。

　　KRAS是人類癌癥中常見的突變癌基因，而KRAS G12C突變體共價抑制劑如索托拉西布在臨床研究中已顯示出有希望的治療效果。然而，原發性和獲得性耐藥性成為限制其廣泛應用的主要障礙。

　　研究者建立了索托拉西布抗性細胞系，并深入探索了這些耐藥細胞系中激活的信號通路及其與索托拉西布耐藥性的關系。

　　結果：細胞-基質粘附力增加：耐藥細胞表現出更強的細胞-基質粘附力，同時應力纖維和粘著斑的水平也顯著增加。

　　PAK通路激活：在耐藥細胞中，p21激活激酶（PAK）被激活。PAK通過磷酸化MEK的絲氨酸298和c-Raf的絲氨酸338來激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途徑。使用PAK抑制劑FRAX597和FRAX486與索托拉西布聯合應用，能夠顯著降低KRAS G12C突變癌細胞的活力。

　　PI3K/AKT通路持續活躍：在索托拉西布耐藥細胞中，PI3K/AKT通路也保持持續活躍狀態。通過過度表達組成型激活的PI3K或敲低PTEN（PI3K的負調控因子），可以導致對索托拉西布的耐藥性。使用PI3K抑制劑alpelisib與索托拉西布聯合應用，能夠損害KRAS G12C突變癌細胞的活力。

　　PAK和PI3K通路的相互正向調節：研究還發現，PI3K和PAK通路之間形成了相互正向調節環，共同介導了對索托拉西布的耐藥性。

　　該研究揭示了細胞-基質相互作用依賴性PAK激活通過MAPK和PI3K途徑的激活來介導對索托拉西布的耐藥性。這一發現為克服KRAS G12C抑制劑的耐藥性問題提供了新的策略，即聯合應用PAK和PI3K抑制劑可能與索托拉西布產生協同作用，從而提高治療效果。

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