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　　華氏球蛋白血癥（WM）是一種惰性但無法治愈的B細胞腫瘤，涉及兩條關鍵生存通路：泛素蛋白酶體降解系統（UPS）和B細胞受體信號。BTK抑制劑伊布替尼能抑制BTK信號傳導，單藥治療新診斷WM（NDWM）和復發/難治WM（RRWM）可獲得較高的客觀緩解率（ORR），但無患者達到完全緩解（CR）。伊沙佐米則靶向UPS，然而與利妥昔單抗聯合使用時，同樣極少達到CR。

　　針對WM的主要生存通路進行雙重靶向治療，可能會增加緩解深度并改變疾病進程。《British Journal of Haematology》近期發表了一項關于伊布替尼聯合伊沙佐米治療NDWM和RRWM的II期研究，結果顯示ORR為76.2%（16/21），盡管未達到CR這一主要終點（無患者實現CR），但中位無進展生存期（PFS）長達22.9個月，證實了BTK抑制劑與蛋白酶體抑制劑聯合治療WM的潛力，值得進一步探索。

　　NCT03506373是一項由梅奧診所開展的II期單臂研究，旨在評估伊布替尼和伊沙佐米治療WM患者的療效、安全性和耐受性。關鍵納入標準包括組織學確診的WM（NDWM或RRWM），以及符合第二屆國際WM研討會治療指征的患者。研究允許納入既往接受過伊布替尼治療的患者，前提是在此期間疾病未進展。治療方案為伊沙佐米4mg口服，第1、8、15天給藥；伊布替尼420mg口服，每日1次，4周為1個周期，最多治療24個周期。主要終點為CR率，次要終點包括ORR、至疾病進展時間（TTP）、總生存期（OS）和安全性。

　　研究共納入24例患者，其中21例可評估CR率。患者中位年齡為72歲（54~79歲），71.4%為男性。入組時中位ISSWM評分為1.0（0.0~3.0）。15例（71.4%）存在MYD88L265P突變（mut），6例（28.6%）存在CXCR4mut（4例無義突變，2例移碼突變），1例（4.8%）MYD88L265P野生型患者同時存在CXCR4mut。包括NDWM患者9例（42.9%），RRWM患者12例（57.1%）。RRWM患者既往中位接受過2線（1~4線）治療；10例（83.3%）接受過利妥昔單抗治療，4例（33.3%）接受過硼替佐米治療，6例（50.0%）接受過烷化劑（苯達莫司汀或環磷酰胺）治療；2例既往接受過伊布替尼治療。

　　5例患者完成了計劃的2年治療；16例未完成2年計劃治療的患者中，6例因不良事件停藥，5例因疾病進展停藥，2例因退出研究，3例因其他原因停藥。最常見的不良反應為血液學和胃腸道反應。6例（29%）患者因不良反應導致伊沙佐米減量，1例（5%）患者因不良反應導致伊布替尼減量。

　　研究中未發現與治療相關的死亡。ORR為76.2%（n=16/21），無患者達到CR，因此未達到主要終點；NDWM（77.8%）和RRWM（75%）患者的ORR相似。在最佳緩解時，中位血清IgM水平從基線時的2500mg/dL降低至756mg/dL（04394mg/dL）。對于完成24個周期治療且在治療結束時進行骨髓活檢的5例患者，中位骨髓WM受累從40%下降至10%（0%80%）。對于8例MYD88mut/CXCRwt患者，ORR為75.0%，此外，CXCR4mut患者的ORR為83.3%（5/6，均≥部分緩解）。

　　伊布替尼和伊沙佐米的中位治療時間為15.6個月（2.4~24.2個月），中位治療周期為15個（2~24個）。所有患者至緩解的中位時間為108.5天，至最佳緩解的中位時間為111天。存活患者的中位隨訪時間為25.7個月（9.5~53.4個月）。中位TTP和中位PFS均為22.9個月。

　　該II期研究是首個評估時間限制性、全口服方案（伊布替尼聯合伊沙佐米）治療WM的研究，評估了伊布替尼和伊沙佐米在NDWM（n=9）和RRWM（n=12）中的療效和安全性。在21例可評價患者中，無患者達到CR，ORR為76.2%。中位治療時間為15.6個月，中位隨訪時間為25.7個月，中位PFS為22.9個月。盡管未達到主要終點（任何時間的CR率），且有28.5%的患者因毒性停止治療，但伊布替尼聯合伊沙佐米使患者達到了具有臨床意義的ORR和PFS。

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