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　　ADP核糖聚合酶（PARP）在DNA修復和轉錄調節(jié)中起重要作用。尼拉帕尼（MK4827）是一種口服的選擇性PARP-1和PARP-2抑制劑，能在缺乏BRCA和PTEN功能的基礎腫瘤模型中誘導致死性變化。為了評估尼拉帕尼的安全性、耐受性、最大耐受劑量、藥代動力學和藥效學特征，以及抗腫瘤活性，Shahneen K Sandhu等來自英國腫瘤研究機構的研究人員設計了相關研究，并將結果發(fā)表在Lancet Oncol的6月在線期刊上。

　　本研究為1期劑量遞增型研究，納入的受試者為晚期實體瘤患者，來自英國的一個研究分中心和美國的兩個研究分中心。受試者入組標準包括：年齡至少18歲、預期生存期大于12個月、東部腫瘤協(xié)作組織一般狀態(tài)分級小于等于2級、病情可接受評估、不適合接受任何現(xiàn)有治療、各臟器功能正常、至少在4周前停止任何具有抗腫瘤作用藥物的治療。

　　在研究的A部分中，每個隊列由3至6名BRCA1和BRCA2突變攜帶者組成，他們每日接受尼拉帕尼治療，劑量為30mg至400mg之間的10級遞增劑量，每21天為一個療程，以確定最大耐受劑量。在15名患者中進行了最大劑量的增加以證實耐受性。在B部分中，進一步探究了對鉑類藥物耐藥的高級別漿液性卵巢癌和前列腺癌患者的最大耐受劑量。

　　藥代動力學和藥效學評估通過采集患者的血標本、循環(huán)腫瘤細胞和可選配對腫瘤活檢標本進行。采用常見毒性標準評估治療帶來的毒性反應，采用實體瘤反應評價標準（RECIST）評估治療反應。在前列腺癌患者中，采用循環(huán)腫瘤細胞和所獲得的腫瘤組織分析預測性生物標記，如PTEN表達缺失和ETS重組等。

　　在2008年9月15日至2011年1月14日期間，共納入了100名受試者，其中A部分60名，B部分40名。確定尼拉帕尼的最大耐受劑量為300mg/天。第一個療程中觀察到的劑量限制性毒性反應包括3級疲勞、3級肺炎和4級血小板減少。常見的與治療相關的毒性反應包括貧血、惡心、疲勞、血小板減少、厭食、中性粒細胞減少、便秘和嘔吐，大多為1級或2級。藥代動力學特征與藥物劑量成比例，平均消除半衰期為36.4小時。藥效學分析證實，在劑量大于80mg/天時，PARP抑制可超過50%，在劑量超過60mg/天時即可觀察到抗腫瘤活性。

　　在攜帶有BRCA1或BRCA2突變的卵巢癌患者中，有40%出現(xiàn)RECIST部分應答，而在攜帶有BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌患者中，有50%出現(xiàn)RECIST部分應答。在高級別漿液性卵巢癌、非小細胞肺癌和前列腺癌患者中也觀察到了尼拉帕尼的抗腫瘤活性。在前列腺癌患者中，未觀察到PTEN表達或ETS重排與藥物抗腫瘤活性之間的相關性。

　　本研究結果表明，推薦在2期臨床研究中采用300mg/天的尼拉帕尼劑量，該劑量下患者耐受性良好。應進一步在具有同源重組DNA修復缺陷的遺傳性和散發(fā)腫瘤患者中對尼拉帕尼進行評價，并探究其對腫瘤中PARP介導的轉錄的影響。

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　　溫馨提示：本文內容僅供參考，并不能替代專業(yè)醫(yī)療建議。具體的治療方案應由醫(yī)生根據患者的實際情況綜合評估后確定。在用藥期間，請與醫(yī)生保持密切聯(lián)系，及時反饋用藥情況。如果圖片涉及侵權問題，請聯(lián)系我們進行刪除。