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　　本研究對兩名患者進行了詳細的分析，包括一名RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）患者和一名CCDC6-RET融合NSCLC患者，他們對Selpercatinib治療有顯著的初期反應，但隨后發展出耐藥性。通過游離DNA（cfDNAs）分析，研究者鑒定了Selpercatinib耐藥的RET突變體，并進一步在細胞培養物中驗證了這些突變體對普拉替尼的交叉耐藥性。此外，研究者還解析了RET-Selpercatinib和RET-普拉替尼復合物的晶體結構，以揭示這兩種TKI的結合模式和分子機制。

　　研究結果顯示。在RET MTC患者中，檢測到了RET G810C/S和Y806C/N突變，這些突變位于溶劑前沿和鉸鏈區，與M918T/V804M/L突變一起，導致對Selpercatinib的獲得性耐藥。在對Selpercatinib產生獲得性耐藥的CCDC6-RET融合NSCLC患者中，發現了RET G810C突變。從39個Selpercatinib耐藥細胞系中，鑒定了5個非守門殘基的3個RET激酶結構域突變。所有5個Selpercatinib耐藥的RET突變體對普拉替尼也表現出交叉耐藥性。X射線晶體結構顯示，Selpercatinib和普拉替尼采用非常規模式結合RET，與傳統的TKI不同，它們的一端固定在前裂隙中，纏繞在門壁上以進入后裂隙，避免了守門人突變的干擾，但容易受到非守門人突變的影響。

　　研究揭示了Selpercatinib和普拉替尼耐藥性中關鍵的RET突變位點，特別是溶劑前沿和鉸鏈區的突變。這些突變不僅導致對Selpercatinib的耐藥，而且對普拉替尼也表現出交叉耐藥性。此外，Selpercatinib和普拉替尼獨特的結合模式為設計下一代RET抑制劑提供了新的視角，以克服非守門人突變引起的耐藥性。

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