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　　Selpercatinib（LOXO-292）和普拉替尼（BLU-667）是高效的RET選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在治療晚期RET改變的甲狀腺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）中展現出了顯著的療效。然而，患者在經歷初始治療反應后，往往會出現對這些藥物的耐藥性。分析導致耐藥性的RET突變體及其分子機制對于優化治療策略、改善患者預后至關重要。

　　患者樣本分析：對一名RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）患者和一名攜帶CCDC6-RET融合的NSCLC患者的游離DNA（cfDNA）進行了分析。這些患者在初始對Selpercatinib有顯著反應后，出現了耐藥性。

　　耐藥突變的鑒定：在MTC患者中，發現了導致Selpercatinib耐藥的RET G810C/S和Y806C/N突變，以及與M918T/V804M/L突變相關的耐藥。在NSCLC患者中，檢測到了導致獲得性耐藥的RET G810C突變。

　　細胞系篩選：從39個對Selpercatinib耐藥的細胞系中，鑒定了3個非守門殘基的5個RET激酶結構域突變。

　　藥物交叉耐藥性：所有5個Selpercatinib耐藥的RET突變體均對普拉替尼表現出交叉耐藥性。

　　晶體結構分析：通過X射線晶體學確定了RET-Selpercatinib和RET-普拉替尼復合物的結構，揭示了這兩種RET TKI與RET的結合模式，它們的一端固定在前裂隙中，并纏繞在門壁上以進入后裂隙。

　　本研究通過深入分析導致Selpercatinib和普拉替尼耐藥性的RET突變體及其分子機制，為未來開發針對非守門人突變的新型RET TKI提供了重要線索，旨在克服耐藥性，改善RET改變癌癥患者的治療預后。

　　普拉替尼仿制藥已在老撾上市，仿制藥是一種治病的新選擇，如需購買，可自行出國就醫，　“海得康”作為一個專業的醫療咨詢平臺，為患者提供有關該藥物的詳細信息和個性化建議。海得康有著豐富的國際新藥動態知識和經驗，能夠為國內患者提供全球已上市藥品的專業咨詢服務。如有需要，可以撥打服務熱線400-001-9769或海得康官方微信15600654560來獲取幫助。請注意，所有關于藥物的使用和副作用的信息都應僅作為參考，并不應替代醫生的專業建議。在決定使用或更改任何藥物治療方案之前，務必與醫生進行充分的溝通和討論。