RET選擇性抑制劑的耐藥性機(jī)制與分子基礎(chǔ)
Selpercatinib（LOXO-292）和普拉替尼（BLU-667）作為高效的RET選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在治療晚期RET改變的甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中展現(xiàn)出顯著的臨床效果。然而，患者在治療一段時(shí)間后往往出現(xiàn)耐藥性，這成為影響治療效果和患者預(yù)后的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。因此，深入分析導(dǎo)致對(duì)這些藥物耐藥的RET突變體及其分子機(jī)制，對(duì)于改善患者治療策略至關(guān)重要。
本研究對(duì)兩名患者進(jìn)行了詳細(xì)的分析，包括一名RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）患者和一名CCDC6-RET融合NSCLC患者，他們對(duì)Selpercatinib治療有顯著的初期反應(yīng)，但隨后發(fā)展出耐藥性。通過游離DNA（cfDNAs）分析，研究者鑒定了Selpercatinib耐藥的RET突變體，并進(jìn)一步在細(xì)胞培養(yǎng)物中驗(yàn)證了這些突變體對(duì)普拉替尼的交叉耐藥性。此外，研究者還解析了RET-Selpercatinib和RET-普拉替尼復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，以揭示這兩種TKI的結(jié)合模式和分子機(jī)制。
研究結(jié)果顯示。在RET MTC患者中，檢測(cè)到了RET G810C/S和Y806C/N突變，這些突變位于溶劑前沿和鉸鏈區(qū)，與M918T/V804M/L突變一起，導(dǎo)致對(duì)Selpercatinib的獲得性耐藥。在對(duì)Selpercatinib產(chǎn)生獲得性耐藥的CCDC6-RET融合NSCLC患者中，發(fā)現(xiàn)了RET G810C突變。從39個(gè)Selpercatinib耐藥細(xì)胞系中，鑒定了5個(gè)非守門殘基的3個(gè)RET激酶結(jié)構(gòu)域突變。所有5個(gè)Selpercatinib耐藥的RET突變體對(duì)普拉替尼也表現(xiàn)出交叉耐藥性。X射線晶體結(jié)構(gòu)顯示，Selpercatinib和普拉替尼采用非常規(guī)模式結(jié)合RET，與傳統(tǒng)的TKI不同，它們的一端固定在前裂隙中，纏繞在門壁上以進(jìn)入后裂隙，避免了守門人突變的干擾，但容易受到非守門人突變的影響。
研究揭示了Selpercatinib和普拉替尼耐藥性中關(guān)鍵的RET突變位點(diǎn)，特別是溶劑前沿和鉸鏈區(qū)的突變。這些突變不僅導(dǎo)致對(duì)Selpercatinib的耐藥，而且對(duì)普拉替尼也表現(xiàn)出交叉耐藥性。此外，Selpercatinib和普拉替尼獨(dú)特的結(jié)合模式為設(shè)計(jì)下一代RET抑制劑提供了新的視角，以克服非守門人突變引起的耐藥性。
本研究通過深入分析Selpercatinib和普拉替尼耐藥的RET突變體及其分子機(jī)制，為理解RET選擇性抑制劑的耐藥性提供了關(guān)鍵的見解。這些發(fā)現(xiàn)不僅有助于指導(dǎo)臨床治療策略的優(yōu)化，而且為開發(fā)新的、更有效的RET抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。
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