durvalumab 聯合Olaparib奧拉帕利治療有或沒有 DNA 損傷修復突變的男性轉移性去勢抵抗性前列腺癌的活性
檢查點抑制劑作為單一藥物治療前列腺癌時效果不佳。然而，Durvalumab作為一種人IgG1-K單克隆抗體，它靶向程序性死亡配體1，并已經獲得美國食品和藥物管理局的批準，用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌，以及局部晚期、不可切除的3期非小細胞肺癌。另一方面，Olaparib奧拉帕利是一種聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑，在某些轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中已顯示出能夠改善中位無進展生存期（PFS）。此外，其他試驗數據表明，對于具有DNA損傷修復(DDR)突變的男性，使用檢查點抑制劑治療可能會帶來療效的改善。
為了進一步探索這種可能性，我們進行了一項試驗，評估durvalumab和Olaparib奧拉帕利在患有或不患有體細胞或種系DDR突變的mCRPC患者中的聯合治療效果。符合條件的患者之前已經接受過恩扎盧胺和/或阿比特龍的治療。在試驗中，患者每28天接受1500毫克的杜瓦魯單抗靜脈注射，同時每12小時口服300毫克的Olaparib奧拉帕利片劑，直到疾病進展或出現不可接受的毒性反應為止。我們對所有患者進行了轉移性病變的活檢，并對種系和體細胞突變進行了評估。
共有17名患者接受了durvalumab和Olaparib奧拉帕利的聯合治療。在治療過程中，惡心是唯一一種在超過1名患者（2/17）中出現的非血液學3級或4級毒性反應。值得注意的是，沒有患者因毒性反應而退出試驗。對于所有患者而言，中位放射學無進展生存期（rPFS）達到了16.1個月（95%置信區間：4.5-16.1個月），并且12個月的rPFS率為51.5%（95%置信區間：25.7-72.3%）。特別值得一提的是，在DDR基因發生改變的患者中觀察到了明顯的療效，其中位無進展生存期（rPFS）為16.1個月（95%置信區間：7.8-18.1個月）。此外，17名患者中有9名（53%）出現了放射學和/或PSA反應。我們還發現，外周髓源性抑制細胞較少且DDR基因發生改變的患者更有可能對治療產生反應。循環腫瘤細胞計數以及先天性和適應性免疫特征的早期變化與治療反應相關。
綜上所述，Durvalumab聯合Olaparib奧拉帕利的治療方案具有可接受的毒性反應，并且在mCRPC患者中顯示出了一定的療效。特別是對于具有DDR異常的男性患者而言，這種聯合治療方案可能是一種有前景的治療選擇。
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