治療初治骨髓纖維化患者塞利尼索聯合蘆可替尼有怎樣的效果？
骨髓纖維化（MF）通常與JAK2、CALR或MPL中的獲得性體細胞基因突變相關。在接受普通一線治療ruxolitinib（RUX，蘆可替尼）治療的患者中，40％的患者實現了脾臟體積減少和MF癥狀負擔的改善。Selinexor（SEL，塞利尼索）是一種口服選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物，可抑制輸出蛋白1（XPO1），從而導致核滯留和腫瘤抑制蛋白（例如TP53、IkB、p21）的激活、癌蛋白mRNA的減少（c-Myc、Bcl-2、Bcl-6、細胞周期蛋白D）和癌細胞的選擇性凋亡。Selinexor已獲得FDA批準用于多發性骨髓瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤患者。臨床前研究證明了SEL加RUX組合的活性。在JAK抑制劑（JAKi）難治性疾病患者中，SEL單一療法具有顯著的臨床活性和總體可控的安全性（NCT03627403）。
1/2期研究（NCT04562389）正在評估SEL加RUX在初治MF患者中的安全性和有效性。評估了兩種劑量水平的SEL，即40毫克和60毫克每周口服一次（QW）加RUX每天兩次（BID），按照標簽在28天的周期內服用。為了預防惡心，所有患者在每次SEL給藥前接受5-HT3拮抗劑，然后根據需要接受。主要目標包括安全性、最大耐受劑量（MTD）、推薦的2期劑量（RP2D）和初步療效。次要目標包括脾臟、癥狀和貧血反應，以及總生存期。
截至2022年7月，19名患者已按照護理標準接受至少一劑口服40毫克（n=4）或60毫克（n=15）每周SEL和RUX，每天兩次。中位年齡為64歲（范圍44-77）。9名患者患有原發性MF，7名患者患有ET后MF，3名患者患有PV后MF。在基線時，兩名患者患有濃縮紅細胞（PRBC）輸血依賴性貧血。DIPSS風險類別為int-1（n=6）、int-2（n=9）和高風險（n=4）。在可評估脾臟反應的患者中，11/14名患者在第12周（79％，95％CI：49％至95％）達到脾臟體積減少≥35％（SVR35），6/7在第24周時達到SVR35（86％），95％CI：42％至100％）。百分之八十六（12/14）（95％CI：57％至98％）的患者在研究中的任何時間都達到了SVR35。對13名有可用數據且接受至少12周治療的患者進行了癥狀反應評估；9/13（69％，95％置信區間：到第12周時，39％至91％的總癥狀評分減少了≥50％。接受至少8周治療的17名PRBC輸血非依賴性患者中有11名（65％）保持穩定的血紅蛋白（Hgb；±2g/dL）或在最后一次隨訪時改善Hgb水平（＞2g/dL增加）。
最常見的治療緊急不良事件是惡心（11/19,58％）、貧血（8/19,42％）和嘔吐（8/19,42％）。最常見的3級TEAE是血小板減少癥和貧血，只有兩個4級TEAE（血小板減少癥）。最常見的治療緊急不良事件是惡心（11/19,58％）、貧血（8/19,42％）和嘔吐（8/19,42％）。最常見的3級不良事件是血小板減少癥和貧血，只有兩個4級不良事件（血小板減少癥）。最常見的治療緊急不良事件是惡心（11/19,58％）、貧血（8/19,42％）和嘔吐（8/19,42％）。最常見的3級不良事件是血小板減少癥和貧血，只有兩個4級不良事件（血小板減少癥）。
在這項初步分析中，迄今為止，SEL和RUX的組合在未接受過治療的骨髓纖維化患者中顯示出有前途的臨床活性。迄今為止，該組合的耐受性相當好，并且副作用可控。
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