坦羅莫司

　　商品名：Torisel

　　藥品名：Temsirolimus

　　規　格：25mg

　　適應癥：腎細胞癌

　　【藥物名】Temsirolimus

　　【商品名】Torisel

　　【通用名】坦羅莫司/替西羅莫司

　　【美國初次批準】2007年5月30

　　【靶點】mTOR

　　【分子結構】分子式：C56H87NO16分子量為：1030.30

　　【生產公司】輝瑞公司

　　【適應癥】

　　TORISEL是適用于晚期腎細胞癌的治療。

　　【劑量和藥物管理】

　　(1)晚期腎細胞癌：

　　對晚期腎細胞癌TORISEL的推薦劑量是25 mg，歷時30-60min輸注，每周1次。堅持治療直到疾病進展或不耐受。

　　（2）預先給藥：

　　每次給藥前需進行預防性靜脈輸注25-30mg苯海拉明(或其他抗組胺劑)，歷時約30min。

　　(3)劑量調整：

　　當中性粒細胞絕對計數(ANC)<1,000/mm3，血小板計數<75,000/mm3，或NCICTCAE3級或更大不良反應時，暫停給藥。一旦毒性已解決至2級或更低，可恢復Torisel給藥，以5mg/周的梯度對劑量進行調整，并保證給藥劑量不低于15mg/周。

　　（4）調整劑量指導原則：

　　肝受損：肝受損患者需謹慎使用。如在有輕度肝受損患者中(膽紅素>1–1.5×ULN或AST>ULN 且膽紅素≤ULN)必須給予TORISEL，減低TORISEL劑量至15mg/周。在膽紅素>1.5×ULN患者中禁止使用TORISEL。

　　同時用強CYP3A4抑制劑：應避免同時使用強CYP3A4抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、印地那韋、奈法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、和伏立康唑)。葡萄柚汁也可能增加血漿西羅莫司的濃度(西羅莫司脂化物的一種主要代謝物)和應避免。如患者必須同時給予一種強CYP3A4抑制劑，根據藥代動力學研究，應考慮TORISEL劑量減低至12.5 mg/周。TORISEL的這個劑量預計調整AUC至無抑制劑觀察到的范圍。但是，在接受強CYP3A4抑制劑患者沒有用這個劑量調整的臨床資料。如終止強抑制劑，患者需要進行1周的清除期，方可將Torisel的劑量調整到接受強CYP3A抑制劑之前的用藥劑量。

　　同時用強CYP3A4誘導劑：應避免同時用強CYP3A4誘導劑(如地塞米松，苯妥英，卡馬西平，利福平，利福布汀，rifampacin)。如患者必須同時給予一種強CYP3A4誘導劑，根據藥代動力學研究，應考慮TORISEL劑量從25 mg/周增加直至50 mg/周。TORISEL的這個劑量預計調整AUC至無誘導劑觀察到的范圍。然而臨床上沒有接受強CYP3A抑制劑時劑量調整的相關數據。如終止強誘導劑，患者需要進行1周的清除期，方可將Torisel的劑量調整到接受強CYP3A誘導劑之前的用藥劑量。

　　（5）制備：給藥前用肉眼觀察容器中是否有顆粒物質和變色。輸注用的Torisel稀釋液應儲存在瓶內(玻璃，聚丙烯)或塑料袋(聚丙烯，聚烯烴)并通過聚乙烯給藥裝置給藥。注射用的25mg Torisel在注射之前需根據美國藥典USP的要求進行進一步稀釋。稀釋液的制備過程須在無菌條件下進行。制備第一步：制備濃縮液-稀釋液混合物A.每一瓶Torisel在使用前必須與1.8mL的稀釋液進行稀釋。所得溶液濃度為30mg/3mL(10mg/mL).B.倒轉小瓶來使溶液混合均勻，溶液為無色至淺黃色，肉眼觀察不到固體顆粒。濃縮液-稀釋液混合物可以在低于25℃的條件下穩定長達24小時。制備第二步：稀釋劑的制備A.將第一步的制備的濃縮液-稀釋液10mg/mL（含有25mgTorisel）進一步用0.9%氯化鈉注射液250mL進行稀釋（USP），并轉移到輸液袋中。B.倒置輸液袋進行溶液的混合，避免因為過度搖晃而起泡。

　　溶液是澄明至略微混濁，無色至黃色，肉眼觀察無固體顆粒。

　　(6)給藥：

　　A.氯化鈉注射容器應由含非-DEHP材料組成，例如玻璃，聚烯烴或聚乙烯，和給藥裝置組應由非-DEHP管組成以避免萃取二-2-乙基己基苯二甲酸酯(DEHP)。TORISEL含山梨醇80，已知增加從PVC的萃取二-2-乙基己基苯二甲酸酯(DEHP)的速率。

　　B.建議給藥一個在線的聚苯醚砜濾器有空大小不大于5 微米。

　　C.最終稀釋好的TORISEL溶液被靜脈歷30-60分鐘時間輸注每周1次。最好用一個輸注泵給藥以保證準確輸送藥物。

　　D.給予最終稀釋好輸注溶液應從藥物溶液/稀釋液混合液加入至氯化鈉注射液時間6小時內完成。

　　兼容性和不兼容性

　　未稀釋的TORISEL注射劑不應直接加入至水性輸注溶液。建議TORISEL在與稀釋液混合后經0.9%氯化鈉注射液稀釋后給藥。未曾評價TORISEL在其它輸注溶液中的穩定性。尚未評價在0.9%的氯化鈉注射劑中添加除了Torisel的其他藥物和營養物的穩定性，也應該避免。Torisel會被酸和堿降解，因此要避免Torisel與能改變溶液pH的藥物聯用。

　　【劑型和規格】

　　TORISEL是由下面的藥盒來供應的：

　　TORISEL注射劑含有temsirolimus25mg/ml。小瓶含有0.2mL的多余劑量，以保證能夠滿足推薦劑量；NDC0008-1179-01Torisel稀釋劑含有1.8mL的多余體積，以保證適當的體積可用；NDC0008-1125-01

　　【禁忌癥】

　　膽紅素>1.5×ULN的患者禁用TORISEL。

　　【警告和注意事項】

　　（1）超敏性反應：

　　接受TORISEL治療的患者中曾觀察到超敏性反應癥狀表現包括但不限于：過敏反應，呼吸困難，臉紅和胸痛。

　　對西羅莫司[sirolimus]脂化物或其代謝物(包括西羅莫司)，聚山梨醇80或對TORISEL中任何組分有超敏反應的患者需謹慎使用TORISEL。

　　在靜脈西羅莫司脂化物輸注開始前應給予患者一種H1抗組織胺。 對抗組織胺有超敏性的患者，或為其它醫療原因不能接受一種抗組織胺的患者，需謹慎使用TORISEL。

　　如患者輸注TORISEL期間發生超敏性反應，應停止輸注和應觀察患者至少30至60分鐘(依賴于反應嚴重性)。經醫生判斷，可恢復治療。如既往未給予H1-受體拮抗劑或H2-受體拮抗劑的患者，須在Torisel輸注前的30min，重新給藥。并歷時60min完成Torisel輸注。

　　（2）肝受損：輕度肝損傷的患者須謹慎使用。膽紅素>1.5×ULN患者禁用。如在有輕度肝受損患者(膽紅素>1–1.5xULN或AST>ULN且膽紅素≤ULN)中如必須給予TORISEL，減低TORISEL劑量至15 mg/周。

　　（3）高血糖/葡萄糖耐受不良：

　　TORISEL的使用很可能導致血清葡萄糖增加。用TORISEL治療前和期間應檢驗血清葡萄糖。當出現嚴重口渴或尿頻、尿量增加時需報告給醫生。

　　（4）感染：

　　TORISEL的使用可能導致免疫抑制。應仔細觀察患者感染的發生。

　　（5）間質性肺疾病：

　　間質性肺疾病的情況，在接受TORISEL患者中有時導致死亡。有些患者在CT斷層掃描和胸片檢查是沒有無浸潤的癥狀或癥狀較輕，其他癥狀表現為呼吸困難、咳嗽、缺氧和發熱。有些患者需要暫停給藥，并接受皮質激素或抗生素治療，有些患者需要繼續治療，無需其他干預。建議患者及時報告出現的呼吸癥狀或惡化呼吸癥狀。

　　（6）高脂血癥：

　　TORISEL的使用很可能導致血清甘油三酯和膽固醇增加。用TORISEL治療前和期間應檢驗血清膽固醇和甘油三酯。

　　（7）腸穿孔：

　　在接受TORISEL患者中發生致命性腸穿孔病例。這些患者有發熱，腹痛，代謝性酸中毒，血便，腹瀉，或急腹癥。應建議患者即使報告任何新腹痛或血便或惡化的癥狀。

　　（8）腎衰：

　　在一些出現疾病快速進展和急性腎功能衰竭的病例中，尚未明確時候跟接受Torisel治療有關，并且這些病例中有些患者對透析無治療反應。

　　（9）傷口愈合并發癥：

　　TORISEL的使用曾伴隨傷口愈合異常。所以，在手術期間使用TORISEL應謹慎對待。

　　（10）顱內出血：

　　中樞神經系統腫瘤患者（原發性或轉移性中樞神經系統腫瘤）和接受抗凝治療的患者在接受Torisel治療時可能使顱內出血的風險增高（有可能是致命性的）。

　　(11)與CYP3A誘導劑或抑制劑同時給藥：誘導CYP3A代謝藥物：

　　強CYP3A4/5強誘導劑，例如地塞米松[dexamethasone]，卡馬西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，和rifampacin可能減低活性代謝物西羅莫司的暴露。如不能給予另外治療，應考慮調整劑量。不能確定圣約翰草是否可以降低Torisel的血液濃度。因此，患者在用藥期間避免同時服用圣約翰草。

　　抑制CYP3A代謝藥物：

　　強CYP3A4抑制劑，例如阿扎那韋，克拉霉素，印地那韋，伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，那非那韋，利托那韋，沙奎那韋，和泰利霉素可能增加活性代謝物西羅莫司的血濃度。如不能給予另外治療，應考慮調整劑量。

　　(12)TORISEL與舒尼替尼的同時使用:

　　TORISEL和舒尼替尼[sunitinib]聯用導致劑量限制毒性(3/4級紅斑丘疹，和痛風/蜂窩組織炎需要住院)。在一項1期研究中TORISEL劑量為15mgIV每周和舒尼替尼25mg 口服每天(第1-28 天用藥，隨后2周不用藥),3個患者中有2個觀察到具有劑量限制毒性的不良反應。

　　(13)接種疫苗:

　　在TORISEL治療期間應避免接種疫苗并避免與接種疫苗的人進行密切接觸。活疫苗的實例為：鼻滴流感，麻疹，腮腺炎，風疹，口服脊髓灰質炎，BCG，黃熱病，水痘和TY21a傷寒疫苗。

　　（14）妊娠：建議具有生殖能力的女性在治療期間和完成治療后的3個月必須采取有效的避孕措施。男性在治療期間和完成治療后的3個月必須采取有效的避孕措施。

　　（15） 監視性實驗室檢驗

　　在一項隨機的三級臨床試驗中，每周對患者進行一次全血細胞計數、每兩周對進行一次抽血檢驗。根據醫生的判斷對Torisel治療患者進行實驗室監視。

　　（16）老年人用藥：基于一項三期臨床的結果，老年患者可能更容易出現腹瀉、水腫、肺炎等不良反應。

　　【不良反應】

　　嚴重的不良反應包括：超敏反應、高血糖/葡萄糖耐受不良、肝受損、感染、間質性肺疾病、高血脂、腸穿孔、腎衰、顱內出血等。

　　最常見(≥30%)不良反應包括：皮疹，虛弱，粘膜炎，惡心，水腫，和厭食。用TORISEL最常見觀察到(≥30%)實驗室異常是貧血，高血糖，高脂血癥，高甘油三酯血癥，淋巴細胞減少，堿性磷酸酶升高，血清肌酐升高，低磷血癥，血小板減少癥，AST升高和白細胞減少癥。

　　【藥物相互作用】

　　（1）誘導CYP3A代謝藥物：

　　TORISE與利福平(一種強CYP3A4/5誘導劑)同時給藥，與TORISEL單獨給藥比較，對靜脈給藥后temsirolimus的Cmax(最高濃度)和AUC(濃度與時間曲線下面積)無顯著影響，但是減低西羅莫司(sirolimus)Cmax為65%和AUC為56%。如果不能給予另外治療，應考慮調整劑量。

　　(2) 抑制CYP3A代謝藥物:

　　TORISEL與酮康唑(一種強CYP3A4抑制劑)同時給藥，與TORISEL單獨給藥比較，對temsirolimus的Cmax或AUC無明顯影響；但是，西羅莫司(sirolimus)的AUC增高3.1倍，和Cmax增高2.2倍。如果不能給予另外治療，應考慮調整劑量。

　　(3)與被CYP2D6代謝藥物的相互作用：

　　當25mg Torisel與地昔帕明(一種CYP2D6底物)同時給藥時，效果不受影響。Torisel與CYP2D6或CYP3A4底物聯合給藥在臨床上沒有實際意義。

　　【在特殊人群中的使用】

　　（1）妊娠：建議具有生殖能力的女性在治療期間和完成治療后的3個月必須采取有效的避孕措施。男性在治療期間和完成治療后的3個月必須采取有效的避孕措施。

　　（2）哺乳母親：尚未明確Torisel是否存在于人乳汁中。由于動物實驗研究發現Torisel的活性代謝無具有致癌的可能性，考慮藥物對母親的重要性，應該抉擇終止哺乳還是終止給藥。

　　（3）兒童使用：:未曾確定TORISEL在兒童患者中的安全性和有效性。

　　（4）老年人使用：TORISEL的臨床研究未包括足夠數量的年齡65和以上受試者以確定他們反應是否不同于較年輕受試者。基于一項三期臨床的結果，老年患者可能更容易出現腹瀉、水腫、肺炎等不良反應。

　　（5）腎受損：未在腎受損的患者中進行Torisel的臨床研究。預計腎受損不明顯影響藥物量，建議腎受損患者無需調整TORISEL劑量。未曾在正在進行透析患者中研究TORISEL。

　　（6）肝受損：

　　膽紅素>1.5×ULN患者禁用TORISEL。輕度肝受損患者，謹慎使用。在有輕度肝受損患者中(膽紅素>1–1.5×ULN或AST≤1×ULN且膽紅素≤ ULN)如必須給予TORISEL時，減低TORISEL劑量至15mg/周。因為需要根據肝功能調整劑量，建議開始用TORISEL前和其后定期評估AST和膽紅素水平。

　　【藥物過量】

　　對TORISEL靜脈過量無特殊治療。當TORISEL劑量大于25mg，幾種嚴重不良事件的風險，包括血栓形成，腸穿孔，間質性肺疾病(ILD)，癲癇發作和精神病增高。

　　【藥物成分】

　　活性成分：Temsirolimus (25mg/mL)

　　非活性成分: 無水乙醇(39.5%w/v), dl-alpha-維生素E(0.075%w/v), 丙二醇(50.3%w/v),和無水枸櫞酸(0.0025%w/v).

　　TORISEL稀釋液的非活性成分：聚山梨醇80(40.0%w/v)，聚乙二醇400(42.8%w/v)和無水乙醇(19.9%w/v)。

　　【藥物機制】

　　Temsirolimus是一種mTOR(雷帕霉素靶蛋白)的抑制劑。Temsirolimus與一種細胞內蛋白(FKBP-12)結合，而蛋白-藥物復合物抑制控制細胞分裂的mTOR的活性。mTOR活性的抑制作用導致在被處理腫瘤細胞中一種G1生長停滯。當mTOR被抑制，其磷酸化p70S6k和S6核糖體蛋白能力，在PI3激酶/AKT通路中mTOR的下游被阻斷。在用腎細胞癌細胞株體外研究，西羅莫司脂化物抑制mTOR的活性和導致缺氧誘導因子HIF-1和HIF-2α，和血管內皮生長因子水平減低。

　　【藥品儲存】

　　藥盒的儲存在2°C-8°C(36°46°F)冰箱中，避光保存。