藥品名稱：

　　【通用名稱】 達(dá)沙替尼片

　　【商品名稱】 施達(dá)賽 SPRYCEL®

　　【英文名稱】 Dasatinib Tablets

　　【漢語(yǔ)拼音】 Da Sha Ti Ni Pian

　　成份：

　　本品主要成份為達(dá)沙替尼，化學(xué)名稱為：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2({6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基)-1,3-噻唑-5-酰胺，一水合物。

　　化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C22H26ClN7O2S•H2O

　　分子量：488.01（無(wú)水游離基） 506.02（一水合物）

　　性狀：

　　20mg:本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。50mg:本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。70mg:本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。100mg:本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

　　適應(yīng)癥：

　　本品用于治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）慢性髓細(xì)胞白血病（CML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。

　　規(guī)格：

　　（1）20mg；（2）50mg；（3）70mg；（4）100mg

　　用法用量：

　　應(yīng)當(dāng)由具有白血病診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行治療。

　　Ph+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達(dá)沙替尼100mg，每日1次，口服。服用時(shí)間應(yīng)當(dāng)一致，早上或晚上均可。

　　Ph+加速期、急變期（急粒變和急淋變）CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

　　片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。

　　治療持續(xù)時(shí)間：在臨床試驗(yàn)中，本品治療均持續(xù)至疾病進(jìn)展或患者不再耐受該治療。尚未對(duì)達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）后停止治療的影響進(jìn)行研究。

　　為了達(dá)到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四種規(guī)格。推薦根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性情況進(jìn)行劑量的增加或降低。

　　劑量遞增：

　　在成年P(guān)h+ CML患者的臨床試驗(yàn)中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達(dá)到血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對(duì)于進(jìn)展期（加速期和急變期）CML患者，可以將劑量增加至90mg，每日2次。

　　不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的劑量調(diào)整：

　　骨髓抑制：

　　在臨床試驗(yàn)中，骨髓抑制可以通過(guò)下列手段來(lái)處理：中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時(shí)給予血小板和紅細(xì)胞輸注。出現(xiàn)耐藥性骨髓抑制（如嗜中性粒細(xì)胞減少癥狀持續(xù)超過(guò)7天）的可使用造血生長(zhǎng)因子。表1總結(jié)了進(jìn)行劑量調(diào)整的指南。

　　表1：對(duì)中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的劑量調(diào)整

　　Ph+慢性期

　　CML(起始劑量100mg，每日1次) ANC<0.5X109/L和/或血小板<50X109/L 1 停止治療直至ANC≥1.0X109/L和血小板<50X109/L。

　　2 以最初的起始劑量重新開(kāi)始治療。

　　3 如果血小板<25X109/L和/或再次發(fā)生ANC<0.5x109>7天，則

　　重復(fù)第1步，并減量至80mg，每日1次（第2次事件）重新開(kāi)始治療，

　　或者停藥（第3次事件）。

　　Ph+加速期和急變期

　　CML(起始劑量為70mg，每日2次) ANC<0.5X109/L和/或血小板<10X109/L 1 檢查血細(xì)胞減少是否與白血病相關(guān)（骨髓穿刺或活檢）。

　　2 如果血細(xì)胞減少與白血病無(wú)關(guān)，那么停止治療直至ANC≥1.0X109/L

　　且血小板≥20X109/L，并以最初的起始劑量重新開(kāi)始治療。

　　3 如果再次出現(xiàn)血細(xì)胞減少，重復(fù)第1部并減量至50mg，每日2次（第2

　　次事件）或40mg，每日2次（第3次事件）重新開(kāi)始治療。

　　4 如果血細(xì)胞減少與白血病無(wú)關(guān)，那么考慮將劑量增加至90mg，每日2

　　次。

　　ANC:中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)

　　非血液學(xué)不良反應(yīng)：

　　如果在達(dá)沙替尼用藥過(guò)程中發(fā)生了重度非血液學(xué)不良反應(yīng)，那么必須停止治療，直至事件解決。隨后，治療可以以適當(dāng)降低后的劑量重新開(kāi)始，劑量降低的程度根據(jù)最初事件的嚴(yán)重程度來(lái)定。

　　兒童患者：由于缺少安全性和療效數(shù)據(jù)，不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年（見(jiàn)【藥理毒理】“藥效學(xué)特點(diǎn)”）。

　　老年患者：在老年患者中沒(méi)有觀察到具有臨床意義的與年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異。沒(méi)有必要針對(duì)老年患者進(jìn)行專門(mén)的劑量推薦。

　　肝功能損害：輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。盡管如此，本品應(yīng)慎用于肝功能損害的患者（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

　　腎功能損害：尚未在腎功能降低的患者中進(jìn)行本品的臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)排除了血清肌酐濃度>1.5倍正常上限的患者）。由于達(dá)沙替尼及其代謝產(chǎn)物在腎臟的清除率<4%，因此，腎功能不全的患者預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)全身清除率的降低。

　　不良反應(yīng)：

　　國(guó)外安全性數(shù)據(jù)

　　下列數(shù)據(jù)為臨床試驗(yàn)中2,182例患者對(duì)本品的暴露情況的總結(jié)（起始劑量為100mg每日1次，140mg每日1次，50mg每日2次或70mg每日2次，伴隨至少24個(gè)月的隨訪期）。在接受本品治療的2,182例患者中，25%患者的年齡≥65歲，5%患者的年齡≥75歲。中位的治療持續(xù)時(shí)間為15個(gè)月（范圍為0.03至36個(gè)月）。

　　大部分達(dá)沙替尼治療組患者在某個(gè)時(shí)間出現(xiàn)了不良反應(yīng)。大部分反應(yīng)均為輕度至中度。慢性期CML患者中有15%，加速期CML患者中有16%，急粒變CML患者中有15%，急淋變CML患者中有8%，Ph+ ALL患者中有8%由于不良反應(yīng)中止治療。在慢性期CML患者的III期劑量?jī)?yōu)化研究中，接受100mg，每日1次治療的患者中因藥物不良反應(yīng)而中止治療的比例要低于接受70mg，每日2次治療的患者（分別為10%和16%）；接受100mg，每日1次治療的患者中斷給藥和降低劑量的比例也低于接受70mg，每日2次治療的患者。接受140mg，每日1次治療的進(jìn)展期CML和Ph+ ALL患者中降低劑量和中斷給藥的發(fā)生率也低于接受70mg，每日2次治療的患者。

　　大部分伊馬替尼不耐受的慢性期CML患者能夠耐受達(dá)沙替尼治療。在慢性期CML的臨床研究中，215例對(duì)伊馬替尼不耐受的患者中，有10例出現(xiàn)了與既往接受伊馬替尼治療時(shí)同等程度的3級(jí)或4級(jí)的非血液學(xué)毒性；這10例患者中的8例可通過(guò)降低藥物劑量得到控制，并可以繼續(xù)接受本品治療。

　　最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括體液潴留（包括胸腔積液）、腹瀉、頭痛、惡心、皮疹、呼吸困難、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染、嘔吐、咳嗽、腹痛和發(fā)熱。與藥物相關(guān)的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為5%。

　　不良反應(yīng)例如胸腔積液、腹水、肺水腫和伴或不伴淺表性水腫的心包積液被統(tǒng)一描述為“體液潴留”。3級(jí)或4級(jí)的體液潴留的發(fā)生率為10%。3級(jí)或4級(jí)的胸腔和心包積液的發(fā)生率分別為7%和1%。3級(jí)或4級(jí)的腹水和全身水腫的發(fā)生率均<1%。1%患者出現(xiàn)了3級(jí)或4級(jí)的肺水腫。體液潴留的常規(guī)處理方法是支持治療，包括利尿劑或短期的激素治療。雖然本品在老年患者中的安全性特征與其在年輕人群中的安全性特征類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現(xiàn)體液潴留和呼吸困難事件，應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行密切的觀察（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

　　服用本品的患者中報(bào)告了與藥物相關(guān)的出血事件（從瘀斑和鼻衄到3級(jí)或4級(jí)的胃腸道出血和CNS出血）（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。重度CNS出血的發(fā)生率<1%。有8例患者為致死性，其中6例與CTC 4級(jí)血小板減少癥相關(guān)。3級(jí)或4級(jí)的胃腸道出血的發(fā)生率為4%，通常都需要中斷治療并輸血。其它3級(jí)或4級(jí)出血的發(fā)生率為2%。大部分出血相關(guān)事件均伴隨有3級(jí)或4級(jí)的血小板減少癥。此外，體外和體內(nèi)的血小板檢測(cè)提示，本品的治療對(duì)血小板活化作用具有可逆的影響（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

　　本品治療會(huì)伴有貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。上述事件在進(jìn)展期CML或Ph+ ALL患者中要比慢性期CML患者更為常見(jiàn)（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

　　臨床試驗(yàn)中推薦在開(kāi)始本品治療前，伊馬替尼應(yīng)停用至少7天。

　　在本品臨床試驗(yàn)的患者中報(bào)告了下列不良反應(yīng)（實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常除外）（見(jiàn)表2）。按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生率列出了以下反應(yīng)。頻率的定義如下：非常常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100至<1/10）；不常見(jiàn)（≥1/1,000至<1/100）；罕見(jiàn)（≥1/10,000至<1/1,000）。在每個(gè)頻率組內(nèi)，不良反應(yīng)按嚴(yán)重程度遞減的順序列出。

　　表2：臨床研究中報(bào)告的不良反應(yīng)總結(jié)

　　a 包括大腦血腫、大腦出血、硬膜外血腫、顱內(nèi)出血、出血性卒中、珠網(wǎng)膜下出血、硬膜下血腫和硬膜下出血。

　　b 包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒張功能不全、射血分?jǐn)?shù)降低和心室衰竭。

　　c 不包括胃腸道出血和CNS出血；這些不良反應(yīng)分別是在系統(tǒng)器官分類“胃腸道疾病”和“神經(jīng)系統(tǒng)疾病”下報(bào)告的。

　　d 包括藥物疹、紅斑、多形性紅斑、皮膚紅變、剝脫性皮疹、全身紅斑、生殖器疹、熱疹、粟粒疹、皮疹、紅斑疹、皰疹、全身皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、瘙癢疹、膿皰疹、水皰疹、皮膚脫落、皮膚刺激和水泡性蕁麻疹。

　　e 包括耳部腫脹、結(jié)膜水腫、眼部水腫、眼部腫脹、眼瞼水腫、面部水腫、生殖器腫脹、重力性水腫、唇腫、局部水腫、黃斑水腫、生殖器水腫、口腔水腫、外周水腫、眼眶水腫、陰莖水腫、眶周水腫、凹陷性水腫、陰囊水腫、面腫和舌水腫。

　　在慢性期CML患者的III期劑量?jī)?yōu)化研究（中位的治療持續(xù)時(shí)間為23個(gè)月）中，接受本品100mg，每日1次治療的患者中胸腔積液和充血性心衰/心功能不全的發(fā)生率要低于接受本品70mg，每日2次治療的患者（表3a）。接受100mg，每日1次治療的患者中骨髓抑制的發(fā)生率也較低（見(jiàn)下面的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常）。

　　表3a：在III期劑量?jī)?yōu)化研究中報(bào)告的特定的藥物不良反應(yīng)：慢性期CML

　　a 不是本品針對(duì)慢性期CML的推薦起始劑量（見(jiàn)【用法用量】）。

　　b 包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒張功能不全、射血分?jǐn)?shù)降低和心室衰竭。

　　在進(jìn)展期CML和Ph+ ALL患者的III期劑量?jī)?yōu)化研究（加速期CML患者的中位治療持續(xù)時(shí)間為14個(gè)月，急粒變CML患者為3個(gè)月，急淋變CML患者為4個(gè)月，Ph+ ALL患者為3個(gè)月）中，接受本品140mg，每日1次治療的患者中體液潴留（胸腔積液和心包積液）的發(fā)生率要低于接受70mg，每日2次的患者（表3b）。

　　表3b：在III期劑量?jī)?yōu)化研究中報(bào)告的特定的藥物不良反應(yīng)：進(jìn)展期CML和Ph+ ALL

　　a 包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒張功能不全、射血分?jǐn)?shù)降低和心室衰竭。

　　上市后經(jīng)驗(yàn)：

　　上市后監(jiān)測(cè)期間報(bào)告了下列不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)的發(fā)生率不詳（不能根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)）。

　　表4：上市后報(bào)告的不良反應(yīng)總結(jié)

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常：

　　血液系統(tǒng)：

　　在CML患者中均出現(xiàn)血細(xì)胞減少（血小板減少癥，中性粒細(xì)胞減少和貧血）。然而，血細(xì)胞減少的發(fā)生還主要取決于疾病的階段。表5列出了3級(jí)和4級(jí)血液學(xué)異常的發(fā)生率。

　　表5：臨床研究中的CTC 3/4級(jí)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常

　　在慢性期CML患者的III期劑量?jī)?yōu)化研究中，本品100mg，每日1次組中，中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血的發(fā)生率要低于本品70mg，每日2次組。

　　在出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)骨髓抑制的患者中，通常可以通過(guò)短暫中斷用藥和/或劑量降低得以恢復(fù)。只有5%的患者需要中止治療。多數(shù)患者可以繼續(xù)治療而沒(méi)有進(jìn)一步骨髓抑制的證據(jù)。

　　生物化學(xué)：

　　在慢性期CML患者中，3級(jí)或4級(jí)的轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高的發(fā)生率<1%。在進(jìn)展期CML和Ph+ ALL患者中，上述指標(biāo)升高的發(fā)生率增加至1%至7%。通常可以通過(guò)降低劑量或中斷治療得以控制。在慢性期CML的III期劑量?jī)?yōu)化研究中，患者中3級(jí)或4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高的發(fā)生率均≤1%，在四個(gè)治療組中的發(fā)生率接近且均較低。在進(jìn)展期CML和Ph+ ALL的III期劑量?jī)?yōu)化研究中，所有治療組患者中3級(jí)或4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高的發(fā)生率為1%至4%。

　　基線水平正常的達(dá)沙替尼治療組患者中大約有5%在研究期間出現(xiàn)了3級(jí)或4級(jí)的一過(guò)性低鈣血癥。一般而言，這種血鈣降低均不伴有臨床癥狀。出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)低鈣血癥的患者常常通過(guò)口服補(bǔ)鈣即可得以恢復(fù)。所有各期的CML患者均報(bào)告了3級(jí)或4級(jí)的低鈣血癥、低鉀血癥和低磷血癥，但是急粒變或急淋變CML和Ph+ ALL患者中這些事件的發(fā)生率增加。慢性期CML患者中3級(jí)或4級(jí)的肌酐升高的發(fā)生率<1%，而在進(jìn)展期CML患者中的發(fā)生率增加至1%至4%。

　　心電圖：

　　在5項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，對(duì)按照預(yù)先指定的時(shí)間點(diǎn)獲取的865例接受本品70mg每日2次治療患者的重復(fù)基線和治療時(shí)ECG的數(shù)據(jù)集中進(jìn)行閱讀。使用Fridericia's法對(duì)QT間期進(jìn)行心率校正。在第8天的所有給藥后時(shí)間點(diǎn)，QTcF間期自基線的平均改變?yōu)?–6msec，其95%置信區(qū)間的上限<7msec。在臨床試驗(yàn)中接受本品的2,182例患者中，14（<1%）例患者報(bào)告了qtc延長(zhǎng)的不良反應(yīng)。21名患者（≤1%）的qtcf延長(zhǎng)至>500msec（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

　　中國(guó)安全性數(shù)據(jù)

　　在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)開(kāi)放、單臂、多中心研究中，共有121例患者接受了達(dá)沙替尼治療（慢性期CML的起始劑量為100mg QD，加速期CML/急變期CML/Ph+ ALL的起始劑量為70mg BID），隨訪時(shí)間為18個(gè)月。多數(shù)接受本品治療的患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)。大多數(shù)反應(yīng)為輕度至中度。不同疾病期的中國(guó)患者報(bào)告的最常見(jiàn)的非血液學(xué)不良反應(yīng)包括胸腔積液、腹瀉、頭痛、上呼吸道感染、肺部感染、鼻咽炎、疲乏和發(fā)熱。報(bào)告了與藥物相關(guān)的出血事件，從鼻衄到3或4級(jí)的胃腸道出血和CNS出血（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

　　各疾病期經(jīng)選擇報(bào)告的不良反應(yīng)見(jiàn)表6。

　　表6：中國(guó)患者報(bào)告的藥物不良反應(yīng)

　　大多數(shù)骨髓抑制和體液潴留相關(guān)的不良事件可以通過(guò)中斷給藥、減低劑量或支持性治療而恢復(fù)。1例急變期CML患者由于血小板減少癥而停止治療，1例由于胸腔積液而停止治療。

　　禁忌：

　　對(duì)達(dá)沙替尼或任何一種輔料過(guò)敏的患者，禁用本品。

　　注意事項(xiàng)：

　　臨床相關(guān)的相互作用

　　達(dá)沙替尼是細(xì)胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制劑。因此，當(dāng)與其它主要通過(guò)CYP3A4代謝或能夠調(diào)節(jié)CYP3A4活性的藥物同時(shí)使用時(shí)，有可能會(huì)出現(xiàn)相互作用（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

　　達(dá)沙替尼與能夠強(qiáng)效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時(shí)使用可增加達(dá)沙替尼的暴露。因此，在接受達(dá)沙替尼治療的患者中，不推薦同時(shí)應(yīng)用強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

　　達(dá)沙替尼與可以誘導(dǎo)CYP3A4的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含有金絲桃素的中草藥制劑，也稱為圣約翰草）同時(shí)使用可大大降低達(dá)沙替尼的暴露，這可能會(huì)增加治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受達(dá)沙替尼治療的患者，應(yīng)該選擇那些對(duì)CYP3A4酶誘導(dǎo)較少的藥物進(jìn)行聯(lián)用（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

　　達(dá)沙替尼與CYP3A4底物同時(shí)使用可能會(huì)增加CYP3A4底物的暴露。因此，當(dāng)達(dá)沙替尼與具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物聯(lián)用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺、雙氫麥角胺）（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

　　達(dá)沙替尼與組胺-2（H2）拮抗劑（例如法莫替丁）、質(zhì)子泵抑制劑（例如奧美拉唑）或氫氧化鋁/氫氧化鎂同時(shí)使用可能會(huì)降低達(dá)沙替尼的暴露。因此，不推薦同時(shí)使用H2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑，同時(shí)，氫氧化鋁/氫氧化鎂制劑應(yīng)在給與達(dá)沙替尼前至少2小時(shí)，或2小時(shí)后給藥（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

　　特殊人群

　　基于一項(xiàng)單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果，輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量（見(jiàn)【用法用量】和【藥理毒理】“藥效學(xué)特點(diǎn)”）。但是本品應(yīng)慎用于肝功能損害的患者（見(jiàn)【用法用量】）。

　　重要不良反應(yīng)

　　骨髓抑制：

　　達(dá)沙替尼治療會(huì)伴隨有貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生。進(jìn)展期CML或Ph+ ALL患者中，這些事件比慢性期CML患者更為常見(jiàn)。前2個(gè)月內(nèi)應(yīng)每周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，隨后每月一次，或在有臨床指征時(shí)進(jìn)行。骨髓抑制通常都是可逆的，通過(guò)暫時(shí)停用達(dá)沙替尼或降低劑量即可（見(jiàn)【用法用量】和【不良反應(yīng)】）。

　　在一項(xiàng)針對(duì)慢性期CML患者的III期劑量?jī)?yōu)化研究中，接受70mg，每日2次治療的患者中3級(jí)或4級(jí)的骨髓抑制要比接受100mg，每日1次治療的患者更為常見(jiàn)。

　　出血相關(guān)事件：

　　在所有臨床研究中，重度中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）出血的發(fā)生率為<1%。有8個(gè)病例出現(xiàn)了致死性后果，其中6個(gè)病例均與通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC）的4級(jí)血小板減少癥相關(guān)。3級(jí)或4級(jí)的胃腸道出血的發(fā)生率為4%，通常都需要中斷治療并輸血。其它3級(jí)或4級(jí)出血的發(fā)生率為2%。大部分出血相關(guān)事件均伴隨有3級(jí)或4級(jí)的血小板減少癥（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。此外，體外和體內(nèi)的血小板檢測(cè)提示，本品治療對(duì)血小板活化作用具有可逆的影響。

　　服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑的患者被從最初的本品臨床試驗(yàn)中排除。在隨后的試驗(yàn)中，如果患者的血小板計(jì)數(shù)>50,000-75,000/mm3，那么允許本品與抗凝劑、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥（NSAID）同時(shí)使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑，那么應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

　　體液潴留：

　　達(dá)沙替尼治療會(huì)伴有體液潴留。在所有臨床研究中，3級(jí)或4級(jí)體液潴留的發(fā)生率為10%，其中包括3級(jí)或4級(jí)胸腔積液和心包積液發(fā)生率分別為7%和1%。3級(jí)或4級(jí)腹水和全身水腫的發(fā)生率均<1%。3級(jí)或4級(jí)肺水腫的發(fā)生率為1%。出現(xiàn)提示胸腔積液癥狀（例如呼吸困難或干咳）的患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行胸部X線的評(píng)價(jià)。重度的胸腔積液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。體液潴留事件的常規(guī)處理方法是支持治療，包括利尿劑和短期的激素治療。雖然本品在老年患者中的安全性特點(diǎn)與其在年輕人群中類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現(xiàn)體液潴留和呼吸困難事件，應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)密的觀察。在兩項(xiàng)III期的劑量?jī)?yōu)化研究中，每日1次方案組患者中體液潴留的發(fā)生率要低于每日2次方案組（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

　　QT間期延長(zhǎng)：

　　體外數(shù)據(jù)表明，達(dá)沙替尼有可能會(huì)延長(zhǎng)心室復(fù)極（QT間期）（見(jiàn)【藥理毒理】“臨床前安全性數(shù)據(jù)”）。在II期臨床試驗(yàn)中接受達(dá)沙替尼治療的865例白血病患者中，使用Fridericia法校正的QTc間期（QTcF）自基線的平均改變?yōu)?-6msec；所有自基線平均改變的95%置信區(qū)間的上限均<7msec（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。在臨床試驗(yàn)中接受達(dá)沙替尼的2,182例患者中，14例（<1%）患者報(bào)告了qtc延長(zhǎng)的不良反應(yīng)。21例（≤1%）患者的qtcf>500msec。達(dá)沙替尼應(yīng)當(dāng)慎用于出現(xiàn)或可能出現(xiàn)QTc延長(zhǎng)的患者。這些患者包括低鉀血癥或低鎂血癥的患者、先天性QT延長(zhǎng)綜合癥的患者、正在服用抗心律失常藥物或其它可以導(dǎo)致QT延長(zhǎng)藥物的患者，以及接受累積高劑量蒽環(huán)類藥物治療的患者。在給予達(dá)沙替尼治療前應(yīng)當(dāng)糾正低鉀血癥或低鎂血癥。

　　具有未控制或顯著心血管疾病的患者未入選至臨床研究中。

　　充血性心力衰竭、左心功能不全以及心肌梗塞：

　　接受達(dá)沙替尼治療的258例患者中有5.8%報(bào)告心臟不良反應(yīng)，其中包括1.6%的患者報(bào)告心肌病、充血性心力衰竭、舒張功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。對(duì)于那些伴有心功能不全體征或癥狀的患者需進(jìn)行監(jiān)測(cè)并給予適當(dāng)治療。

　　乳糖

　　100mg日劑量的本品含有135mg乳糖一水合物，140mg日劑量的本品含有189mg乳糖一水合物。患有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用本品。

　　對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響

　　尚未進(jìn)行研究來(lái)評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響。應(yīng)當(dāng)告知患者在接受達(dá)沙替尼治療期間可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，例如眩暈或視力模糊。因此，推薦在駕駛汽車或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

　　處置注意事項(xiàng)

　　本品含有一個(gè)片芯，外周包裹薄膜衣以避免衛(wèi)生從業(yè)人員接觸活性物質(zhì)。然而，若藥片被不小心壓碎或破裂，衛(wèi)生從業(yè)人員應(yīng)當(dāng)戴上一次性的化療手套進(jìn)行適當(dāng)處置以使皮膚暴露的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

　　任何未使用的藥品或廢料均應(yīng)在符合當(dāng)?shù)匾?guī)定的情況下進(jìn)行處置。

　　孕婦及哺乳期婦女用藥：

　　妊娠

　　目前尚無(wú)充分的達(dá)沙替尼用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)了該藥的生殖毒性（見(jiàn)【藥理毒理】）。達(dá)沙替尼對(duì)人體的潛在危險(xiǎn)尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應(yīng)用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那么患者必須被告知其對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。

　　非臨床研究中，在低于在人體內(nèi)進(jìn)行達(dá)沙替尼治療時(shí)所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎-胎仔毒性。觀察到大鼠出現(xiàn)胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達(dá)沙替尼最低檢測(cè)劑量（大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：0.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天]）下，能夠?qū)е屡咛?胎仔毒性。這些給藥劑量在大鼠和家兔產(chǎn)生的母體AUC分別是105 ng•hr/mL（0.3倍于人類女性接受70 mg每日2次之后獲得的AUC）和44 ng•hr/mL（0.1倍于人類AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體），水腫和小肝。

　　哺乳

　　目前有關(guān)達(dá)沙替尼通過(guò)人類或動(dòng)物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關(guān)達(dá)沙替尼的物理化學(xué)數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)表明該藥可以分泌進(jìn)入乳汁，并且無(wú)法排除其對(duì)哺乳嬰幼兒的危險(xiǎn)。本品治療期間，應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。

　　生殖力

　　達(dá)沙替尼對(duì)精子的作用尚不詳，因此，性活躍的男性和女性在治療期間應(yīng)當(dāng)采取有效的避孕措施。

　　兒童用藥：

　　由于缺少安全性和療效數(shù)據(jù)，不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年（見(jiàn)【藥理毒理】“藥效學(xué)特點(diǎn)”）。

　　老年用藥：

　　在老年患者中沒(méi)有觀察到具有臨床意義的與年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異。沒(méi)有必要針對(duì)老年患者進(jìn)行專門(mén)的劑量推薦。雖然本品在老年患者中的安全性特征與其在年輕人群中的安全性特征類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現(xiàn)體液潴留和呼吸困難事件，應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行密切的觀察。

　　藥物相互作用：

　　可能增加達(dá)沙替尼血漿濃度的活性成分

　　體外研究表明，達(dá)沙替尼是CYP3A4的底物。達(dá)沙替尼與強(qiáng)效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時(shí)使用可增加達(dá)沙替尼的暴露。因此，在接受達(dá)沙替尼治療的患者中，不推薦經(jīng)全身給予強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑。

　　根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在臨床相關(guān)的濃度下，達(dá)沙替尼與血漿蛋白的結(jié)合率大約是96%。尚未進(jìn)行研究來(lái)評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼與其它蛋白質(zhì)結(jié)合藥物的相互作用。發(fā)生置換的可能性及其臨床意義尚不詳。

　　可能降低達(dá)沙替尼血漿濃度的活性成分

　　當(dāng)達(dá)沙替尼在每晚給予600mg的利福平（強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑），連續(xù)給藥8天后，達(dá)沙替尼的AUC降低了82%。其它能夠誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑例如圣約翰草）可能也會(huì)增加達(dá)沙替尼代謝并降低達(dá)沙替尼的血漿濃度。因此，不推薦強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑與達(dá)沙替尼同時(shí)使用。在適合接受利福平或其它CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者中，應(yīng)當(dāng)使用其它酶誘導(dǎo)作用較低的藥物。

　　組胺2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑：

　　長(zhǎng)期使用H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑（例如法莫替丁和奧美拉唑）抑制胃酸分泌很有可能會(huì)降低達(dá)沙替尼的暴露。在一項(xiàng)針對(duì)健康受試者的單次給藥研究中，在單次給予本品前10小時(shí)給予法莫替丁可使達(dá)沙替尼暴露降低61%。在接受本品治療的患者中，應(yīng)當(dāng)考慮使用抗酸藥替換H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

　　抗酸藥：

　　非臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，達(dá)沙替尼的溶解度依賴于pH值。在健康受試者中，氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸藥與本品同時(shí)使用可使單次給予本品的AUC降低55%，Cmax降低58%。然而，當(dāng)在單次給予本品前2小時(shí)給予抗酸藥時(shí)，未觀察到達(dá)沙替尼的濃度或暴露發(fā)生相關(guān)的變化。因此，抗酸藥可在本品給藥前2小時(shí)或給藥后2小時(shí)服用（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

　　血漿濃度可被達(dá)沙替尼改變的活性成分

　　達(dá)沙替尼與CYP3A4底物同時(shí)使用可能會(huì)增加CYP3A4底物的暴露。在一項(xiàng)針對(duì)健康受試者的研究中，單次給予100mg的達(dá)沙替尼可以使辛伐他汀（已知的一種CYP3A4底物）的AUC和Cmax分別增加20%和37%。不能排除多次給予達(dá)沙替尼后會(huì)增加這種作用的可能性。因此，當(dāng)達(dá)沙替尼與已知具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物同時(shí)使用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺，雙氫麥角胺）（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

　　體外研究數(shù)據(jù)表明，達(dá)沙替尼具有與CYP2C8底物（如格列酮類）相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

　　藥物過(guò)量：

　　臨床研究中本品過(guò)量?jī)H限于個(gè)案病例。2例患者報(bào)告了用藥過(guò)量（280mg/天，持續(xù)1周），這兩個(gè)病例均出現(xiàn)顯著的血小板計(jì)數(shù)降低。由于達(dá)沙替尼會(huì)伴有3級(jí)或4級(jí)的骨髓抑制（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】），攝入超過(guò)推薦劑量藥物的患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)其骨髓抑制情況，并給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?/span>

　　動(dòng)物急性用藥過(guò)量與心臟毒性相關(guān)。心臟毒性證據(jù)包括嚙齒類動(dòng)物接受≥100 mg/kg（600 mg/m2）單次給藥后出現(xiàn)的心室肌壞死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10 mg/kg（120 mg/m2）單次給藥后出現(xiàn)的收縮壓和舒張壓升高的趨勢(shì)。

　　貯藏：

　　30℃以下保存。

　　包裝：

　　HDPE塑料瓶包裝；鋁/鋁泡罩包裝。

　　有效期：

　　36個(gè)月

　　生產(chǎn)企業(yè)：

　　Bristol-Myers Squibb Company