KRAS突變與治療現狀

　　KRAS基因突變是多種實體瘤中最常見的致癌基因突變之一，尤其在非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌、胰腺癌中高發。由于KRAS蛋白結構的特殊性，直接靶向藥物開發困難重重，MEK抑制劑成為間接抑制KRAS信號通路的重要策略。

　　司美替尼的作用機制與臨床研究

　　司美替尼通過抑制MEK1/2活性，阻斷RAS/RAF/MEK/ERK信號通路傳導，從而抑制腫瘤細胞生長。其在KRAS突變腫瘤中的臨床研究進展如下：

　　非小細胞肺癌（NSCLC）：

　　療效：聯合組ORR為37%，中位PFS為5.3個月，顯著優于單藥組的0%和2.1個月（HR=0.58，80% CI 0.42-0.79，單側p=0.0138）。

　　安全性：聯合組3-4級中性粒細胞減少癥和發熱性中性粒細胞減少癥發生率增加，但整體耐受性良好。

　　一項Ⅱ期臨床試驗納入87例KRAS突變晚期或轉移性NSCLC患者，隨機分為司美替尼（100 mg，每日兩次）聯合多西他賽組與單用多西他賽組。結果顯示：

　　另一項Ⅲ期臨床試驗顯示，司美替尼聯合多西他賽未顯著改善PFS（3.9個月 vs. 2.8個月，P=0.44）和OS（8.7個月 vs. 7.9個月，P=0.64），提示需優化聯合方案。

　　其他實體瘤：

　　臨床前研究表明，司美替尼可抑制BRAF和KRAS突變的腫瘤生長，尤其在KRAS G12C和G12V突變腫瘤中更敏感。

　　一項Ⅰb期臨床試驗顯示，司美替尼聯合培美曲塞治療KRAS突變NSCLC患者，ORR達17%；聯合多西他賽的ORR達24%，提示聯合治療可能提高療效。

　　耐藥性與聯合策略

　　KRAS突變腫瘤對司美替尼易產生耐藥性，機制包括：

　　SHP2信號通路激活：SHP2抑制劑與司美替尼聯用可有效抵抗耐藥。

　　KRAS二聚化：破壞KRAS二聚化可增強MEK抑制劑敏感性。

　　反饋激活ERK信號：聯合ERK抑制劑可預防耐藥。

　　當前研究聚焦于聯合治療策略，如司美替尼聯合SHP2抑制劑、ERK抑制劑或免疫檢查點抑制劑，以克服耐藥性并提高療效。

　　司美替尼在KRAS突變腫瘤中展現出一定療效，但面臨耐藥性和療效局限等挑戰。

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