摘要：本文綜述康奈非尼聯合用藥策略（如與西妥昔單抗、MEK抑制劑聯用）及其耐藥機制，結合臨床前與臨床試驗數據，探討優化治療路徑。

　　關鍵詞：康奈非尼；聯合用藥；耐藥機制；BRAF V600E突變

　　聯合用藥策略

　　雙靶聯合：

　　BEACON CRC試驗：康奈非尼+西妥昔單抗治療BRAF V600E突變mCRC的ORR為20%，中位OS為9.3個月。

　　亞洲亞組分析：2024年數據顯示，亞洲患者中位OS延長至10.1個月，耐受性良好。

　　三靶聯合：

　　Ⅱ期試驗：康奈非尼+西妥昔單抗+MEK抑制劑比美替尼的三聯方案，中位OS提升至12.1個月，較雙靶聯合組（9.3個月）顯著延長（HR=0.62，P=0.004）。

　　免疫聯合：

　　Ⅰ/Ⅱ期試驗：康奈非尼+西妥昔單抗+PD-1抑制劑帕博利珠單抗，ORR達35%，但需警惕3級以上肝毒性（發生率12%）。

　　耐藥機制

　　旁路激活：

　　NRAS/MAPK通路再激活：約40%患者對BRAF抑制劑耐藥后出現NRAS突變或MAPK通路旁路激活。

　　PI3K/AKT通路激活：臨床前模型顯示，PI3K抑制劑Alpelisib可逆轉該耐藥機制。

　　腫瘤異質性：

　　空間異質性：單細胞測序發現，同一腫瘤內BRAF V600E突變細胞與野生型細胞共存，導致治療選擇性壓力。

　　表觀遺傳學改變：

　　DNA甲基化：耐藥細胞中BRAF啟動子區域甲基化水平升高，抑制藥物結合。

　　克服耐藥策略

　　三聯療法：

　　BREAKWATER試驗：康奈非尼+西妥昔單抗+化療（mFOLFOX6）一線治療mCRC，ORR達60.9%，中位OS未達到但顯示長期獲益。

　　動態監測：

　　ctDNA檢測：基于循環腫瘤DNA（ctDNA）的動態監測可提前6個月預警耐藥，指導治療調整。

　　新靶點開發：

　　泛RAF抑制劑：LY3009120進入III期試驗，可抑制BRAF V600E及野生型BRAF，潛在克服耐藥性。

　　臨床案例

　　病例1：58歲mCRC患者，接受康奈非尼+西妥昔單抗治療12個月后進展，ctDNA檢測發現NRAS Q61R突變，改用三聯方案后PFS延長4個月。

　　病例2：62歲患者，聯合PD-1抑制劑后出現3級肝毒性，停藥后恢復，改用低劑量三聯方案，ORR達28%。

　　康奈非尼聯合用藥顯著改善BRAF V600E突變mCRC預后，但需關注耐藥機制。未來需結合動態監測與新靶點開發，優化治療策略。

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