奧拉帕尼作為PARP抑制劑的代表藥物，在三陰性乳腺癌（TNBC）治療中面臨顯著的耐藥挑戰(zhàn)。復(fù)旦大學(xué)張立行團(tuán)隊(duì)最新研究發(fā)現(xiàn)，SOSTDC1蛋白的核轉(zhuǎn)位是介導(dǎo)奧拉帕尼耐藥的關(guān)鍵機(jī)制。該蛋白在TNBC腫瘤干細(xì)胞（BTICs）中高表達(dá)，并通過核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白importin-α進(jìn)入細(xì)胞核，與染色質(zhì)解旋酶DNA結(jié)合因子1（CHD1）結(jié)合，穩(wěn)定其蛋白水平，進(jìn)而促進(jìn)同源重組修復(fù)（HR）效率。這種機(jī)制獨(dú)立于BRCA突變狀態(tài)，使BTICs在DNA損傷后能快速修復(fù)斷裂的DNA雙鏈，顯著降低奧拉帕尼的細(xì)胞毒性。

　　研究通過敲低SOSTDC1基因或阻斷其與CHD1的相互作用，成功逆轉(zhuǎn)了BTICs的耐藥性。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，SOSTDC1過表達(dá)使TNBC細(xì)胞對奧拉帕尼的敏感性下降70%，而抑制其核轉(zhuǎn)位后，HR修復(fù)效率降低45%，腫瘤細(xì)胞凋亡率提升至32%。機(jī)制上，SOSTDC1通過競爭性結(jié)合CHD1的β-TrCP識(shí)別位點(diǎn)，阻斷泛素-蛋白酶體途徑介導(dǎo)的CHD1降解，使CHD1蛋白半衰期延長至8小時(shí)以上，顯著高于正常狀態(tài)下的2小時(shí)。

　　臨床相關(guān)性方面，SOSTDC1高表達(dá)與TNBC患者預(yù)后不良密切相關(guān)。在200例TNBC患者的腫瘤組織中，SOSTDC1核陽性率達(dá)68%，且該亞組患者的無進(jìn)展生存期（PFS）較陰性組縮短14個(gè)月。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，SOSTDC1核轉(zhuǎn)位水平與PARP抑制劑治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高2.3倍。

　　該研究為解決奧拉帕尼耐藥提供了新靶點(diǎn)。靶向SOSTDC1的核定位信號(hào)序列或開發(fā)CHD1降解促進(jìn)劑，可能成為增強(qiáng)PARP抑制劑療效的策略。例如，通過小分子抑制劑阻斷importin-α與SOSTDC1的結(jié)合，可使HR修復(fù)效率降低至基線水平的30%，顯著提升奧拉帕尼的抗腫瘤活性。

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