塞利尼索（Selinexor）作為全球首款口服選擇性核輸出蛋白1（XPO1）抑制劑，通過阻斷腫瘤抑制蛋白（如p53、IκB）的核輸出，激活細胞凋亡通路。其與化療藥物的協(xié)同作用機制已獲臨床驗證：塞利尼索可增強吉西他濱、順鉑等化療藥物的細胞毒性，同時通過抑制糖皮質(zhì)激素受體核輸出，提升地塞米松的抗腫瘤活性。

　　臨床試驗設計

　　SADAL-2研究（NCT04006021）是一項全球多中心、開放標簽的Ⅱ期臨床試驗，納入108例復發(fā)/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者，中位既往治療線數(shù)為3線，其中38%患者對自體造血干細胞移植（ASCT）無效。治療方案為塞利尼索60mg每周兩次聯(lián)合R-GDP（利妥昔單抗+吉西他濱+地塞米松+順鉑），21天為一周期。

　　療效數(shù)據(jù)亮點

　　總緩解率（ORR）

　　獨立評審委員會（IRC）評估的ORR達68.5%（95%CI：58.7%-77.3%），其中完全緩解（CR）率為42.6%，部分緩解（PR）率為25.9%。在既往接受過CAR-T治療失敗的亞組中，ORR仍達57.1%。

　　生存獲益

　　中位無進展生存期（PFS）為9.8個月（95%CI：7.2-12.4個月），中位總生存期（OS）達18.3個月（95%CI：14.7-未達到）。CR患者的中位OS超過24個月，顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)（R/R DLBCL中位OS僅6.3個月）。

　　生物標志物相關性

　　XPO1高表達（IHC評分≥2+）患者的ORR為73.9%，而低表達患者僅為45.5%（p=0.027），提示XPO1水平可作為療效預測指標。

　　安全性與耐受性

　　≥3級治療相關不良反應（TRAE）發(fā)生率為78.7%，最常見為血小板減少（56.5%）、貧血（48.1%）和惡心（37.0%）。劑量調(diào)整率為62.0%，其中因血小板減少減量的比例為31.5%。未觀察到新的安全性信號。

　　聯(lián)合方案擴展應用

　　漿母細胞淋巴瘤（PBL）

　　陳莉教授團隊在《臨床血液學雜志》報道的病例中，塞利尼索聯(lián)合GDP方案使2例R/R PBL患者獲得部分緩解，1例患者在ASCT后持續(xù)緩解13個月，為該罕見病提供了新治療選擇。

　　外周T細胞淋巴瘤（PTCL）

　　塞利尼索聯(lián)合DICE方案（異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷+地塞米松）的Ⅰ期研究顯示，ORR達91%，CR率為82%，中位OS為18.3個月，顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)（PTCL中位OS僅5.5個月）。

　　塞利尼索聯(lián)合方案在R/R DLBCL及其他難治性淋巴瘤中展現(xiàn)出突破性療效，尤其是對CAR-T失敗患者的挽救治療價值顯著。其與化療、免疫治療的協(xié)同機制為未來聯(lián)合策略開發(fā)提供了理論基礎，但需進一步優(yōu)化劑量方案以平衡療效與安全性。

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