共價布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑對多種B細胞惡性腫瘤具有顯著療效，然而，由于耐藥性和不耐受性，部分患者不得不停止使用這些藥物。為此，我們評估了吡托布魯替尼（工作名稱，曾稱LOXO-305，一種高選擇性、可逆的BTK抑制劑）在這類患者中的安全性和有效性。

　　本研究納入了先前接受過治療的B細胞惡性腫瘤患者，以評估吡托布魯替尼的安全性和有效性。研究的主要終點是確定最大耐受劑量（1期）和總體緩解率（ORR，2期）。

　　共有323名患者接受了7個劑量水平（25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg和300mg每天一次）的吡托布魯替尼治療，藥物暴露量與劑量呈線性關系。研究中未觀察到劑量限制性毒性，且未達到最大耐受劑量。因此，推薦的2期劑量為每天200毫克。

　　在323名患者中，至少10%的患者出現的不良事件包括疲勞（65例[20%]）、腹瀉（55例[17%]）和挫傷（42例[13%]）。最常見的3級或以上不良事件是中性粒細胞減少癥（32例[10%]）。吡托布魯替尼的暴露量與3級治療相關不良事件的頻率之間無相關性。研究中未觀察到3級心房顫動或撲動，僅有1名患者在機械創傷情況下出現3級出血。5名（1%）患者因治療相關不良事件而停止治療。

　　在121名可評估療效的慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者中，這些患者既往均接受過共價BTK抑制劑治療（中位既往治療線數為4），吡托布魯替尼的ORR為62%（95%CI 53-71）。在具有共價BTK抑制劑耐藥性（79例中的53例[67%]）、共價BTK抑制劑不耐受性（42例中的22例[52%]）、BTK C481突變（24例中的17例[71%]）的CLL患者中，以及BTK野生型（65例中的43例[66%]）疾病患者中，ORR相似。在52名既往接受過共價BTK抑制劑治療的可評估療效的套細胞淋巴瘤（MCL）患者中，ORR為52%（95%CI 38-66）。在117名獲得緩解的CLL、SLL或套細胞淋巴瘤患者中，除8名外，至今均未出現疾病進展。

　　吡托布魯替尼在多種B細胞惡性腫瘤中表現出良好的安全性和有效性，特別是在先前接受過共價BTK抑制劑治療的患者中。吡托布魯替尼有望滿足這些患者對替代療法的迫切需求。

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