BRAF V600E突變在轉移性結直腸癌（mCRC）中占8-12%，與較差的預后和對標準化療方案的耐藥性相關。盡管康奈非尼（Encorafenib）與西妥昔單抗（Cetuximab）聯合治療在二線及以后的治療中顯示出一定療效，但一線化療方案對BRAF V600E突變mCRC的效果仍然有限。

　　評估康奈非尼聯合西妥昔單抗和化療（mFOLFOX6）在未接受過治療的BRAF V600E突變mCRC患者中的療效和安全性。

　　研究設計：全球多中心、隨機、開放標簽的III期臨床試驗，共招募637名患者。

　　研究對象：未經治療的BRAF V600E突變型mCRC患者，年齡≥16歲，ECOG評分0-1，無腦轉移、MSI-H/dMMR或RAS突變。

　　分組與治療方案：患者被隨機分配到康奈非尼聯合西妥昔單抗和mFOLFOX6（EC+mFOLFOX6）組或標準治療（SOC）組。SOC組患者接受研究者選擇的化療方案，可聯合或不聯合貝伐珠單抗。

　　主要終點：無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。

　　次要終點：總生存期（OS）、緩解持續時間（DOR）和安全性。

　　研究結果

　　客觀緩解率：EC+mFOLFOX6組的客觀緩解率顯著高于SOC組（60.9% vs. 40.0%，P=0.0008）。

　　緩解持續時間：EC+mFOLFOX6組的中位緩解持續時間為13.9個月，SOC組為11.1個月。

　　總生存期：在首次中期分析中，EC+mFOLFOX6組的總生存期顯示出優于SOC組的趨勢（HR=0.47，95% CI: 0.318-0.691），盡管尚未達到統計學顯著性。

　　安全性分析

　　治療相關不良事件：EC+mFOLFOX6組和SOC組的治療相關不良事件發生率相似，分別為98.7%和93.0%。

　　3/4級不良事件：EC+mFOLFOX6組的3/4級不良事件發生率為74.0%，SOC組為61.0%。

　　最常見的不良事件：包括惡心、貧血、腹瀉和食欲下降。

　　治療持續時間和劑量強度：EC+mFOLFOX6組的治療持續時間較長，且相對劑量強度保持較高水平。

　　結論：BREAKWATER研究達到了其主要終點之一，即客觀緩解率，顯示出EC+mFOLFOX6在BRAF V600E突變mCRC患者中的顯著臨床益處。盡管總生存期的數據尚未成熟，但初步結果顯示EC+mFOLFOX6組的總生存期有優于SOC組的趨勢。

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