ROS1基因融合是非小細胞肺癌（NSCLC）中的一個重要驅動基因，其發生率約為2%。早期一代的ROS1靶向藥，如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）克唑替尼和恩曲替尼，對ROS1融合陽性的非小細胞肺癌具有一定的抗腫瘤活性。然而，腫瘤很容易對這些藥物產生耐藥，至少50%的患者在使用克唑替尼和恩曲替尼后會發生耐藥，常見的耐藥突變包括ROS1的G2032R突變。此外，克唑替尼的透腦活性較差，約一半使用克唑替尼治療的患者會在中樞神經系統首先出現疾病進展。盡管恩曲替尼的透腦活性優于克唑替尼，但對之前使用過克唑替尼的患者，恩曲替尼引起顱內腫瘤響應的比例也較低。

　　為了解決上述問題，新一代ROS1靶向藥瑞普替尼應運而生。最近，美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心和康奈爾醫學院Alexander Drilon領銜的團隊在《新英格蘭醫學雜志》上公布了代號為TRIDENT-1的早期臨床研究結果，顯示了瑞普替尼對攜帶ROS1融合突變的非小細胞肺癌的積極效果。

　　該研究評估了瑞普替尼對ROS1融合陽性非小細胞肺癌的療效，主要終點是客觀緩解率（ORR），次要終點包括緩解持續時間、無進展生存期（PFS）等。研究人群包括兩大類：一類是未使用過ROS1早期TKI的患者（71例），另一類是使用過1代ROS1早期TKI但未使用過化療的患者（56例）。

　　未使用過ROS1早期TKI的患者：客觀緩解率達到79%，中位緩解期為34.1個月。

　　使用過1代ROS1早期TKI但未使用過化療的患者：客觀緩解率為38%，中位緩解期為14.8個月。

　　這一結果表明，無論患者是否使用過ROS1早期TKI，瑞普替尼對ROS1融合陽性的非小細胞肺癌都具有積極且持久的抗腫瘤活性。

　　瑞普替尼的耐藥突變抑制效果

　　在17例基線含有ROS1基因G2032R突變的患者中，10例（59%）達到了腫瘤緩解，這確認了瑞普替尼對ROS1早期TKI常見耐藥突變具有明確療效。

　　瑞普替尼的透腦活性

　　對于存在可測量腦轉移瘤病灶的患者，瑞普替尼也顯示出系統性抗腫瘤活性。這與該藥臨床前優異的透腦活性數據一致，表明瑞普替尼在治療腦轉移瘤方面具有潛在優勢。

　　藥物的安全性

　　瑞普替尼的不良反應主要為1~2級，最常見的為低級別的神經系統異常，包括眩暈等。這可能與藥物作用的靶點在神經系統有表達相關。盡管存在這些不良反應，但瑞普替尼的耐受性良好，未報告嚴重不良事件。

　　瑞普替尼在治療ROS1陽性非小細胞肺癌的臨床研究中表現出優異和持久的抗腫瘤活性，客觀緩解率高，并且對含有對早期TKI靶向藥耐藥的ROS1突變腫瘤也有效，還可抑制腦轉移。

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