吡托布魯替尼（Jaypirca，Pirtobrutinib）是一種非共價（可逆）布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，為復發/難治性慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者帶來了新的治療希望。

　　吡托布魯替尼的研發背景與特點

　　研發背景：CLL/SLL的治療在過去十年中逐漸轉向基于靶向抑制劑的方法，其中BTK抑制劑和B細胞淋巴瘤2抑制劑（BCL2i）是最成功的兩類靶向抑制劑。然而，現有BTK抑制劑均通過共價結合BTK蛋白的C481殘基發揮作用，易導致獲得性耐藥和長期毒性。

　　特點：吡托布魯替尼作為第一種非共價BTK抑制劑，通過非共價鍵與BTK結合，避免了共價修飾的需要，從而在野生型和C481突變的BTK中保持強大的活性。

　　BRUIN臨床試驗概述

　　試驗目的：評估吡托布魯替尼在復發/難治性B細胞惡性腫瘤患者中的安全性和療效。

　　試驗設計：BRUIN是一項多中心、國際性的I/II期臨床試驗，患者接受口服吡托布魯替尼單藥治療，劑量逐漸增加至推薦的II期劑量（RP2D）為每天一次200毫克。

　　患者情況：在CLL/SLL隊列中，共有317名患者入組并可進行安全性評估，其中247名患者此前至少接受過一種BTK抑制劑治療。

　　吡托布魯替尼的療效

　　總體緩解率（ORR）：在接受過BTK抑制劑治療的患者中，ORR為73.3%，且大多數緩解為部分緩解。當考慮伴有淋巴細胞增多的部分緩解（PR-L）時，ORR增加至82.2%。

　　雙重難治性患者：在雙重難治性疾病患者亞組中觀察到的ORR為70.0%，顯示了吡托布魯替尼在這一高風險群體中的療效。

　　無進展生存期（PFS）：中位PFS為19.6個月，顯示出吡托布魯替尼在延長患者生存期方面的潛力。

　　吡托布魯替尼的安全性

　　常見不良事件：最常見的不良事件包括感染、出血和中性粒細胞減少。與歷史上的BTK抑制劑相比，吡托布魯替尼在治療相關不良事件方面表現出可耐受的安全性特征。

　　嚴重不良事件：未觀察到心源性猝死等嚴重不良事件。總共有16名患者死于疾病進展以外的原因，但與吡托布魯替尼治療無直接關聯。

　　為復發/難治性患者提供新選擇：吡托布魯替尼的出現為復發/難治性CLL/SLL患者提供了新的治療選擇，特別是對于那些對傳統BTK抑制劑產生耐藥性的患者。

　　改善預后：通過維持強大的活性和減少耐藥性的發生，吡托布魯替尼有望改善患者的預后和生活質量。

　　綜上所述，吡托布魯替尼作為一種新型非共價BTK抑制劑，在復發/難治性CLL/SLL治療中展現出了有希望的療效和可耐受的安全性特征。

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