關于比美替尼（MEK162）的1期劑量遞增和擴展研究，以下是對該研究結(jié)果的詳細歸納和總結(jié)：

　　比美替尼（MEK162；ARRY-438162）是一種高效的選擇性口服MEK1/2抑制劑，具有針對BRAF和KRAS突變腫瘤的潛在治療效果。本研究旨在確定比美替尼在晚期實體瘤患者中的最大耐受劑量（MTD）、安全性、藥代動力學和藥效學特性，以及初步的抗腫瘤活性，并特別關注膽道癌或攜帶KRAS或BRAF突變結(jié)直腸癌患者的療效。

　　研究方法

　　給藥方案：比美替尼每天給藥兩次。

　　劑量遞增設計：采用3+3劑量遞增設計來確定MTD。

　　擴展隊列：在確定MTD后，招募擴展隊列進行進一步研究。

　　藥代動力學評估：從血漿樣品中測定比美替尼的藥代動力學特性。

　　基因突變評估：評估腫瘤樣本中RAS、RAF和其他相關基因的突變情況。

　　藥效學評估：在血清和皮膚穿刺活檢樣品中評估比美替尼的藥效學特性。

　　研究結(jié)果

　　患者入組情況：共93名患者接受了比美替尼治療（劑量遞增階段19名，擴展階段74名）。

　　MTD確定：MTD確定為60mg，每日兩次，但在此劑量下出現(xiàn)了痤瘡樣皮炎和脈絡膜視網(wǎng)膜病變等劑量限制性不良事件（AE）。

　　劑量調(diào)整：由于MTD時治療相關眼部毒性的頻率較高，擴展患者的劑量隨后減少至45mg，每天兩次。

　　不良事件：常見不良事件包括皮疹（81%）、惡心（56%）、嘔吐（52%）、腹瀉（51%）、外周水腫（46%）和疲勞（43%），大多數(shù)為1/2級。

　　藥代動力學：比美替尼的暴露量與劑量成比例增加。

　　藥效學：在血清和皮膚穿刺活檢樣本中證明了目標抑制。

　　抗腫瘤活性：三名膽道癌患者獲得了客觀緩解（一名完全緩解，兩名部分緩解）。

　　研究結(jié)論

　　安全性：比美替尼表現(xiàn)出可控的安全性，盡管在較高劑量下出現(xiàn)了眼部毒性等不良事件。

　　目標抑制：在血清和皮膚樣本中觀察到了目標抑制，表明比美替尼具有有效的藥理作用。

　　劑量比例暴露：比美替尼的暴露量與劑量成比例增加，支持其作為口服藥物的可行性。

　　推薦劑量：45mg每日兩次劑量被確定為推薦的2期劑量，以平衡療效和安全性。

　　抗腫瘤活性：在膽道癌患者中觀察到的三個客觀反應令人鼓舞，并支持對該人群進行進一步評估。

　　本研究為比美替尼在晚期實體瘤患者中的臨床應用提供了重要的劑量、安全性和藥效學數(shù)據(jù)。特別是，在膽道癌患者中觀察到的客觀緩解為未來的臨床研究提供了有力的支持。未來，可以進一步探索比美替尼在膽道癌以及其他攜帶KRAS或BRAF突變腫瘤中的療效和安全性，以期為患者提供新的治療選擇。

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