體細(xì)胞KIT激活突變會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤 (GIST)。一線伊馬替尼最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展，通常是由于KIT二次突變，不同的激酶抑制劑具有不同水平的治療功效，具體取決于特定的獲得性耐藥突變。 Ripretinib 是一種廣譜開(kāi)關(guān)控制 KIT/PDGFRA 酪氨酸激酶抑制劑，適用于先前接受過(guò)三種或多種激酶抑制劑（包括伊馬替尼）治療的晚期 GIST 患者。二線 INTRIGUE 試驗(yàn)的探索性基線循環(huán)腫瘤 DNA 分析確定，先前接受伊馬替尼治療的晚期 GIST 患者含有主要KIT外顯子 11 突變和僅限于KIT外顯子 17/18 的繼發(fā)耐藥突變，瑞普替尼比舒尼替尼具有更大的臨床益處。我們描述了 INSIGHT ( NCT05734105 )的基本原理和設(shè)計(jì)，這是一項(xiàng)正在進(jìn)行的 III 期開(kāi)放標(biāo)簽研究，比較瑞普替尼 (ripretinib) 與舒尼替尼 (sunitinib) 的研究對(duì)象，對(duì)象是既往接受過(guò)伊馬替尼 (imatinib) 治療的晚期 GIST 患者，該患者僅攜帶通過(guò)循環(huán)腫瘤 DNA 檢測(cè)到的KIT外顯子 11 + 17/18 突變。

　　一、研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)

　　· 疾病狀態(tài)：患者需為晚期GIST，且對(duì)伊馬替尼治療產(chǎn)生耐藥或不耐受。

　　· 基因突變：患者需僅攜帶通過(guò)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)到的KIT外顯子11+17/18突變。

　　· 治療歷史：患者必須之前接受過(guò)伊馬替尼的治療。

　　· 其他條件：可能還包括年齡、體能狀態(tài)（如ECOG評(píng)分）、器官功能和骨髓儲(chǔ)備等方面的要求，以確保患者能夠耐受試驗(yàn)藥物。

　　二、關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)

　　1. INTRIGUE研究

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　　研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)。

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　　患者納入：納入453名患者，其中瑞普替尼組226名，舒尼替尼組227名。這些患者均在一線伊馬替尼治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不耐受。

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　　基因突變亞組：在瑞普替尼組和舒尼替尼組中有163名和164名患者存在KIT外顯子11突變。雖然該研究未明確說(shuō)明所有這些患者都同時(shí)攜帶KIT外顯子17/18突變，但它是為了評(píng)估在KIT外顯子11+17/18突變患者中的療效而設(shè)計(jì)的。

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　　主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

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　　關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：

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　　· 在KIT外顯子11突變的ITT人群中，瑞普替尼組的中位PFS為8.3個(gè)月，而舒尼替尼組為7.0個(gè)月（HR=0.88, 95%CI=0.66-1.16, P=0.36）。

　　· 在整個(gè)ITT人群中，瑞普替尼組和舒尼替尼組的中位PFS分別為8.0個(gè)月和8.3個(gè)月（HR=1.05, 95%CI=0.82-1.33, P=0.72）。

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　　安全性：瑞普替尼組3/4級(jí)不良事件發(fā)生率低于舒尼替尼組（41.3% vs 65.6%, P<0.0001）。

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　　2. INSIGHT研究

　　· 研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，旨在專門評(píng)估瑞普替尼與舒尼替尼在攜帶KIT外顯子11+17/18突變的GIST患者中的療效。

　　· 患者納入：預(yù)計(jì)納入54名患者，這些患者將是在伊馬替尼一線治療中出現(xiàn)進(jìn)展且同時(shí)存在KIT外顯子11+17/18突變的GIST患者。

　　· 主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

　　· 次要終點(diǎn)：客觀反應(yīng)率（ORR）和總生存期（OS）。

　　· 治療方案：患者將隨機(jī)接受每天150毫克的瑞普替尼或每天50毫克的舒尼替尼治療。

　　· 當(dāng)前狀態(tài)：該研究預(yù)計(jì)于2023年8月開(kāi)始，目前尚無(wú)詳細(xì)結(jié)果公布。

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　　· 療效：在INTRIGUE研究中，雖然瑞普替尼在PFS方面并未顯著優(yōu)于舒尼替尼，但在KIT外顯子11突變的ITT人群中，瑞普替尼顯示出更好的疾病控制趨勢(shì)，且安全性更佳。

　　· 安全性：瑞普替尼在減少3/4級(jí)不良事件方面表現(xiàn)優(yōu)于舒尼替尼。

　　· 未來(lái)展望：INSIGHT研究將為我們提供更直接的數(shù)據(jù)來(lái)比較瑞普替尼與舒尼替尼在攜帶KIT外顯子11+17/18突變的GIST患者中的療效和安全性。

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