KRAS突變會導致MAPK通路的持續激活。針對KRAS突變的腫瘤，現有的治療方案（如MEK抑制）常因表皮生長因子受體（HER）的反饋激活而產生耐藥性，從而限制了其療效。

　　在這項一期臨床研究中，我們探索了泛HER抑制劑dacomitinib與MEK1/2抑制劑PD-0325901聯合治療KRAS突變結直腸癌、胰腺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）患者的效果。患者每日口服一次逐漸增加的dacomitinib劑量，并每日兩次服用PD-0325901，以確定推薦的二期劑量（RP2D）。

　　在41名可評估患者中，涉及8個劑量水平，其中27名結直腸癌、11名非小細胞肺癌和3名胰腺癌患者出現了劑量限制性毒性。對于dacomitinib的持續給藥，RP2D被確定為15毫克dacomitinib加6毫克PD-0325901（21天用藥/7天停藥）。然而，該方案的主要毒性反應包括皮疹（85%）、腹瀉（88%）和惡心（63%），這些副作用限制了長期治療的可能性。盡管嘗試了其他間歇給藥方案，但毒性僅得到輕微改善。

　　值得注意的是，在8名治療時間最長（中位102天）的非小細胞肺癌患者中觀察到了腫瘤消退的現象。

　　盡管在非小細胞肺癌中觀察到了抗腫瘤活性的初步跡象，但由于該聯合治療方案的安全性問題較為突出，我們不建議在KRAS突變患者中進一步探索該組合療法。

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