POLARIS（2期[ph2]；NCT03911869）是一項針對未接受過BRAF/MEK抑制劑治療且伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的BRAF V600突變黑色素瘤患者的臨床研究。該研究旨在評估康奈非尼（Encorafenib，一種BRAF抑制劑）與貝美替尼（Binimetinib，一種MEK1/2抑制劑）聯(lián)合治療的療效。

　　研究首先通過安全導入（SLI）階段評估了高劑量康奈非尼（300mg，每日兩次[BID]）加貝美替尼（45mg BID）的耐受性。若高劑量在ph2階段被證明是可耐受的，則患者將被隨機分配接受高劑量或標準劑量（康奈非尼450mg，每日一次[QD]加貝美替尼45mg BID）治療。若高劑量不可耐受，則標準劑量將被確定為推薦的ph2劑量（RP2D）。此外，對于在第1周期期間耐受標準劑量的患者，可在第2周期中將劑量升級為康奈非尼600mg QD加貝美替尼45mg BID。

　　研究主要考察了安全性、有效性和藥代動力學指標。結(jié)果顯示，由于超過33%的可評估SLI患者（3/9）出現(xiàn)劑量限制性毒性，因此RP2D被確定為康奈非尼的標準劑量。在13名可進行安全性評估的患者（10名SLI，3名ph2）中，9名患者既往接受過免疫治療。治療期間，SLI階段發(fā)生9起與治療相關的不良事件，ph2階段發(fā)生3起。

　　在療效方面，對于SLI階段療效可評估的患者（n=10），1例患者獲得完全緩解，5例患者獲得部分緩解（PR），腦轉(zhuǎn)移緩解率（BMRR）為60%（95% CI: 26.2, 87.8%）。在ph2階段，3名患者中有2名達到PR，BMRR為67%（95% CI: 9.4, 99.2%）。與歷史數(shù)據(jù)中使用450mg QD劑量的康奈非尼相比，重復給予300mg BID劑量的康奈非尼并未增加穩(wěn)態(tài)暴露。

　　盡管由于試驗提前終止導致患者數(shù)量有限，但SLI和ph2階段的BMRR似乎相似，且ph2階段的安全性數(shù)據(jù)與之前報道的標準劑量康奈非尼聯(lián)合貝美替尼的安全性數(shù)據(jù)相一致。

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