侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤和B細(xì)胞淋巴瘤都可能存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）易位：ALK+間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）一線治療效果良好，5年生存率為79％，但半數(shù)患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。患者（pts）和搶救治療對臨床醫(yī)生來說仍然是一個挑戰(zhàn)；ALK+大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）病例非常罕見，但預(yù)后不佳。此外，ALK融合還可引起其他血液腫瘤。

　　克唑替尼是一種ALK/MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可為高達70％的復(fù)發(fā)/難治性（R/R）ALK+ALCL提供長期緩解，并且可在ALK+LBCL中獲得類似但不太持久的緩解率。在這兩種情況下，對克唑替尼失去反應(yīng)通常是致命事件。勞拉替尼是一種選擇性ALK和ROS1TKI，對所有報道的導(dǎo)致克唑替尼耐藥的ALK激酶結(jié)構(gòu)域突變具有臨床前抑制作用。

　　從2019年至2022年，六名既往接受過至少一種ALK抑制劑治療的復(fù)發(fā)/難治性ALK+腫瘤患者被納入勞拉替尼單藥治療的2期開放標(biāo)簽單中心研究（EudraCT2016-003970-41）：三名患者被診斷為ALK+LBCL（＃1、2、3）和2（＃5和＃6）患有ALK+ALCL。還包括一名患有ALK+組織細(xì)胞增多癥的患者（＃4）。中位年齡為22歲（范圍19-57），M/F比率為1，所有患者均處于IV期。先前治療線中位數(shù)為3（范圍2-5）；所有患者均先前接受了克唑替尼治療，兩名患者還接受了艾樂替尼和一名色瑞替尼作為TKI治療。勞拉替尼每日給藥劑量為100mg。在篩選和預(yù)定隨訪期間收集臨床、實驗室、放射學(xué)和分子數(shù)據(jù)。根據(jù)盧加諾分類，使用18F-FDGPET/CT（以及對比增強（ce）CT掃描）以及外周血和骨髓的ALKRT-PCR評估療效。副作用根據(jù)CTCAEv4.03進行分類。PFS和OS是從勞拉替尼開始復(fù)發(fā)和/或死亡期間確定的。主要終點是考慮18F-FDGPET/CT掃描和ALK-RT-PCR評估ORR。次要終點為：PFS、OS、毒性、QoL。

　　6/6例患者檢測到ALK重排融合模式：3例LBCL患者存在網(wǎng)格蛋白-ALK（CTCL::ALK）重排，2例ALCL患者存在ATIC::ALK融合；ALK+組織細(xì)胞增多癥患者存在EML4::ALK重排。中位隨訪時間為13.7個月（IQR22-55）。在第+1個月（M1）時，3/6名患者獲得完全緩解（CR），根據(jù)PET/CT掃描和ALKRT-PCR陰性，其定義為完全代謝和完全放射學(xué)緩解（CMR/CR）。其余3名患者有部分緩解（PR），總體緩解率（ORR）為100％（95％CI：0.6-1.0）。一名患者仍在接受治療，并在45個月時達到CR，每天接受勞拉替尼100mg，既沒有毒性，也不需要同種異體干細(xì)胞移植（ASCT）；2例CR患者1個月后接受ASCT，ASCT后恢復(fù)勞拉替尼治療，仍處于CR狀態(tài)。2名PR患者在+3個月內(nèi)復(fù)發(fā)：一名患者接受了挽救治療但沒有獲益，另一名患者接受了ASCT，但3個月后病情進展。兩名患者均患有ALK+BCL，并伴有CTCL-ALK重排。PRATM1（ALK+組織細(xì)胞增多癥）中的1名患者在手術(shù)切除殘余肺腫塊后在M3獲得CR，并在第36個月時仍在接受勞拉替尼。未達到中位PFS和OS：6個月和12個月時的PFS分別為83％和62％分別;6個月和12個月時的OS分別為83％和55％。安全性：2/6患者出現(xiàn)1級血小板減少癥，而3/6患者出現(xiàn)I-II級高甘油三酯血癥/高膽固醇血癥和肌肉痙攣。

　　勞拉替尼對于一線TKI治療失敗的ALK+淋巴瘤患者來說是一種安全有效的挽救療法。M1時獲得CR似乎代表了一個關(guān)鍵的預(yù)后因素。勞拉替尼還提供了一種有前途的橋接方案來挽救ASCT，特別是對于ALK+BCL患者，具有高響應(yīng)率且無額外毒性。